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吴一龙教授：NSCLC患者EGFR-TKI耐药后的治疗选择

2016年09月01日

整理：Janet

来源：肿瘤资讯

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肿瘤资讯：最近，您的一项关于携带EGFR突变的NSCLC软脑膜转移患者对TKI治疗反应好的文章发布在JTO。请您为我们简单介绍一下这项研究及其意义。

吴一龙教授：近十年，有关肺癌的临床研究取得了长足进步，包括治疗方法的多样化和治疗效果的提高。患者的中位生存期从20年前的10个月提高到目前的>3年，但是在患者生存期延长的同时，我们也越来越感觉到脑转移、甚至脑膜转移是目前存在的一个非常棘手的问题。我们过去对脑膜转移的认识不多，但最近几年对其的认识越来越多，原因主要有两个——诊断方法的进步和患者生存时间的延长。

首先，我们发表在JTO的这项研究为大家提供了一个非常重要的数据，明确说明了NSCLC患者发生脑膜转移的概率究竟是多少。此研究共纳入5000多例患者，其中2000多例患者存在EGRF突变。对患者进行对比分析后，发现携带EGRF敏感突变的患者的脑膜转移发生率为9.4%，而未发生EGRF突变的患者的脑膜转移率只有1.7%，有统计学意义。因此可得出第一个结论：携带EGRF或ALK突变的患者发生脑膜转移的概率已接近10%，必须引起高度重视。

第二，此研究还探讨了出现脑膜转移时，采用何种治疗手段更好。过去针对NSCLC脑膜转移的治疗方法非常少，公认的方法有全脑放疗（WBRT），个别医生也会尝试进行鞘内化疗（ITC），但并未得到公认。过去，很多人认为对脑膜转移患者行全脑放疗的效果不好，但仍缺少相应数据来进行说明。我们的研究结果非常明确地发现，加或不加全脑放疗对发生脑膜转移的患者的生存期没有影响。因此得出第二个结论：基于大样本的研究发现，传统依赖的全脑放疗这个治疗模式实际上对延长脑膜转移患者生存期的作用不大。但目前仅靠这个研究结果就轻易推翻全脑放疗在脑膜转移患者治疗中的地位，我认为还为时尚早，需要期待更多的研究结果发布，比如今年12月即将公布的采用随机对照的BRAIN研究。若结果显示全脑放疗没有明显优势，那我们到时确实可以基本把全脑放疗这种治疗模式排除在外。同时，值得我们高兴的是，研究发现，无论患者以前是否使用过EGFR-TKI，继续接受TKI治疗能提高患者的总生存（OS），提高临床获益。

第三，在患者出现脑膜转移时，我们过去一般认为化疗已经无效而不会给患者采用，但我们这项研究发现，对于身体较好、能耐受化疗的患者进行化疗，会有明显的效果，生存获益明显，甚至不逊色于EGFR-TKI治疗，这也是非常重要的结论。

因此，由于本研究的重要性，此文章也入选国际肺癌研究协会的官方新闻进行发布，我认为原因有二：第一，明确了NSCLC患者中脑膜转移的发生率；第二，对目前的几种治疗手段进行了梳理，明确应如何对发生脑膜转移的患者进行治疗。

肿瘤资讯：目前对于EFGR敏感突变的NSCLC患者，一线采用TKI治疗已经成为标准选择，但也不可避免会产生耐药，国外虽已有新药上市，但国内仍然未有新进展。对于EGFR-TKI耐药的患者，应采取何种治疗策略？

吴一龙教授：对于发生EGFR-TKI耐药的患者到底该采取何种治疗策略，近几年讨论的非常多。在精准医学时代，首先要明确患者发生耐药的机制是什么。目前，70%的发生EGFR-TKI耐药的患者的主要耐药机制表现为两大类——T790M突变和c-MET旁路激活。对于发生T790M突变的患者，采用第三代TKI奥希替尼(Osimertinib)可有明显效果，而对于发生c-MET旁路激活的患者，也有已上市的相应药物可以进行治疗。

除去这70%的患者，在剩下30%的患者中，首先要分清其进展类型。对于进展非常缓慢的患者，建议继续使用原TKI，患者生存时间通常可以延长4个月~6个月，有的患者生存期延长甚至可达1年；对于全身控制情况良好、仅发生局部转移（如脑转移、骨转移、肝转移）的患者，建议在继续使用原TKI的基础上增加局部治疗手段进行控制，如放射治疗、手术等。但这些进展缓慢或全身情况良好、仅局部进展的患者仅占前述30%患者中的40%，其余60%的患者则必须考虑采用最经典的传统化学药物进行治疗，此时采取化疗有非常重要的作用。目前已有很多临床研究和实践证明，对此类患者进行化疗，能给其生活质量和生存时间均带来最大获益，所以化疗是一个必选项。然而实际临床中，有很多患者由于恐惧而不太愿意接受化疗。同时，我们还必须考虑要采用何种药物对这类患者进行化疗。鉴于目前的化疗手段，大多数人认同双药化疗（铂类+第三代化疗药物），但已有越来越多的研究表明，当发生EGFR耐药后，铂类药物究竟扮演着什么样的角色仍很模糊，期待更多的研究予以证实。未来可能会认为单药治疗对患者的生活质量和生存延长能带来更好的平衡，如果真正做到单药治疗，这么多的单药又该如何选择，至今也没有明确答案，还需要进行更多的探索。但总体而言，此类患者一定要接受化疗。

责任编辑：Janet