编译：Cherry
来源：肿瘤资讯
研究背景
2%-7% 的非小细胞肺癌患者有 ALK 基因融合；克唑替尼是应用于ALK阳性患者的第一代ALK的靶向药物，已成为该类患者的一线标准治疗。然而，尽管克唑替尼对 ALK 阳性患者有效，但大部分患者由于耐药性的产生导致疾病进展。Ceritinib是一种口服的小分子ALK酪氨酸酶抑制剂。与克唑替尼相比，ceritinib不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1受体。前期临床中，ceritinib对克唑替尼治疗敏感和耐药的非小细胞肺癌患者都有效；另外ceritinib较crizotinib抗肿瘤效力更强。ASCEND-1研究韩国Kim教授报道Certinib无论在克唑替尼耐药还是初治的ALK阳性患者中均有效，客观缓解率分别为56%和73%，克唑替尼耐药的患者的疾病无进展期达到6.9个月；而初治患者的疾病无进展期为18.4个月。而ASCEND-2研究主要报道ceritinib在接受过化疗和克唑替尼治疗失败后的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
研究目的：
评估ceritinib在之前接受过化疗或者克唑替尼（crizotinib）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（无论是否存在脑转移）的疗效和安全性。
纳入人群：
1.FISH检测方法确认过ALK阳性非小细胞肺癌患者；
2.PS<2分；
3.根据RECIST标准有可测量的病灶；
4. 均既往接受过至少一线的含铂双药化疗和克唑替尼的至少两种治疗；且克唑替尼必须是接受ceritinib开始前的最后一线治疗。
研究设计：
1.符合标准的患者接受口服ceritinib 750 mg/d的治疗，直至影像学提示疾病进展或者不可接受的毒性或退出临床研究。若患者疾病进展后但仍有临床获益，可以继续ceritinib口服治疗。
2.主要目标：总缓解率（ORR）；次要目标：与终点相关的反应，总生存率（OS）和患者自我报告临床结局（PROs）。
结果分析：
1.研究人群：
自2013年12月到2012年12月，在全球51个国家中纳入共140名患者ALK阳性的晚期非小细胞肺癌。中位随访时间为11.3个月（0.1-18.9个月）；大多数患者都是白种人或亚洲人和PS≤1；100个（71.4%）患者有脑转移，其中72.0%患者既往接受过脑放疗；既往脑放疗结束到开始口服ceritinib的中位时间为6.2个月（0.5-54.0个月）。Ceritinib中位暴露时间为8.8个月（0.1~19.4个月）。基线颅内有转移的患ceritinib中位暴露时间为8.8个月（0.1~19.4个月）。
2.治疗疗效：
总缓解率为38.6% (95% CI, 30.5%- 47.2%). 疾病控制率为77.1% (95% CI, 69.3%-83.8%)；75.2%患者的肿瘤负荷降低（图1）；研究者评估的ceritinib中位缓解时间为1.8个月（95%CI, 1.6 - 5.6）；持续缓解时间9.7个月（95%CI, 7.1 – 11.1）；中位疾病无进展时间为5.7个月（95%CI, 5.4 – 7.6）；中位总生存时间为14.9个月（95%CI, 13.5 -NA）；12个月生存率为63.8%（95%CI, 54.9% - 71.4%）；有81个患者（57.9%）总生存时间为删失数据，其中直至研究中止仍有72个（51.4%）患者仍在活着。
图1：A是ceritinib最佳疗效的瀑布图；:B是ALK阳性患者接受ceritinib的持续缓解时间；C是ceritinib的疾病无进展时间。
2.1在基线有脑转移患者ceritinib全身治疗疗效
对100个基线有脑转移的肺癌患者行亚组分析：全身缓解率为33.0% (95%CI, 23.9% -43.1%)，疾病控制率74.0% (95%CI,64.3% - 82.3%), 中位持续缓解时间为9.2个月(95%CI, 5.5 -11.1), 中位疾病无进展时间为5.4个月 (95%CI, 4.7-7.2)。
2.2在基线评估有活动性脑转移病变的患者ceritinib颅内治疗疗效
在100例基线脑转移的患者中，根据RECIST 1.1标准，20例有基线可测量的靶病灶，纳入ceritinib颅内疗效评价。颅内客观缓解率为45%(95%CI,23.1% - 68.5%)，颅内疾病控制率为80.0%（95%CI,56.3%-94.3%）(表格3)
表格3 在脑部有可测量靶病灶ALK阳性患者ceritinib颅内缓解率的评估
3.安全性
最常见的不良时间是胃肠方面，例如腹泻、恶心和呕吐。大于75%患者出现药物相关的恶心和腹泻；大多数患者出现1到2级的胃肠方面的不良反应，而出现3到4级药物相关的恶心、腹泻和呕吐的发生率分别为5.7%, 6.4%和4.3%。只有2.1%患者因为恶心、腹泻、呕吐不良事件中止ceritinib。总体上，出现3到4级的不良反应的患者有71.4%，其中45.7%的患者怀疑与药物相关；最常见3到4级的不良反应的是ALT、GGT酶升高，发生率分别为15.7%和9.3%。间质性肺炎和QT延长也是怀疑与药物相关的不良反应，发生率分别为1.4% 和 7.9%。其中一个患者（0.7%）发生4级间质性肺炎和3级的OT延长。另外，血糖升高和心动过缓也是ceritinib相关的不良事件，但未发现其3到4级的不良反应发生。
4.患者自我报告临床结局（PROs）
以肺癌症状量表（LCSS）和EORTC QLQ-C3，QLQ-LC13量表评价患者自我报告临床结局。患者依从性高，大于90%患者完成研究13个周期QLQ-C30、QLQ-LC13、LCSS问卷。根据LCSS问卷调查结果，患者诉在治疗过程中肿瘤相关症状无加重，与肺部相关的症状（咳嗽、疼痛、呼吸困难）症状有所好转，自基线开始症状负荷分数平均改变范围为-1.4到-6.2；这与QLQ-LC13问卷数据相符合。QLQ-C30症状分数表明患者报告服用药物后出现比较重的胃肠相关症状，自基线开始症状负荷分数平均改变范围为-3.6到+31.8；总体来说，在治疗期间，患者健康相关生活质量（QOL）一直得到维持。
结论
与ASCEND-1研究相一致， Ceritinib给既往接受过化疗和克唑替尼失败的患者（包括脑转移）带来有临床获益的持续疾病缓解且毒性可控制。
点评
ASCEND-1的疾病控制率为 74.2% （95% CI, 66.8%-80.8%）；客观缓解率为56.4%（95%CI, 48.5%-64.2%）；持续缓解时间为8.3个月（95% CI, 6.8-9.7）；疾病无进展时间为6.9个月（95% CI, 5.6-8.7）。除了在客观缓解率上ASCEND-2比ASCEND-1稍低，其他方面两个研究的结果都相一致。既往有研究报道过22例初治有可测量脑转移病灶的患者接受克唑替尼治疗的患者颅内疾病缓解率为18%，远远低于全身缓解率53%。而本研究的ceritinib的颅内疾病缓解率为45.0%，颅内疾病控制率为80.0%。但是这两个研究人群不能完全做对比。在本研究纳入颅内疗效评价20个患者中，14个既往接受过局部治疗，且样本量少未能做既往脑放疗疗效作用评估。还有ASCEND-2研究的患者既往是口服克唑替尼进展；而既往研究的22例患者是未接受过ALK抑制剂治疗的。结合这些数据和关于其他ALK第二代抑制剂在颅内疗效的目前证据，在克唑替尼治疗过程出现脑转移的患者可能在后续接受另外一种ALK抑制剂治疗中获益。
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责任编辑：Lilith
参考文献
[1]Crino L, Ahn MJ, De Marinis F, Groen HJM, Wakelee H, Hida T, Mok T, Spigel D, Felip E, Nishio M et al: Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol 2016, 34(24):2866-2873.
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