ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移发生率高，发生脑转移后预后差，治疗缺乏足够的循证医学证据。二代ALK抑制剂塞瑞替尼在ASCEND系列研究中显示出对脑转移的高度临床活性，不论一线或后线均具亮眼疗效，成为此类患者的优选治疗方案。
山西省肿瘤医院呼吸内科一病区主任,主任医师
山西医科大学附属肿瘤医院硕士生导师
山西省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
山西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
山西省女医师协会肿瘤专业委员会常务委员及呼吸肿瘤学组组长
北京医学奖励基金会肿瘤多学科诊疗专家委员会常委
北京肿瘤防治研究会肺癌分会常委
山西省抗癌协会靶向治疗专业委员会常务委员
山西省老年医学会胸部肿瘤分会常务委员
山西省抗癌协会肿瘤转移和防治专业委员会常务委员
山西省抗癌协会健康教育与健康促进委员会委员
山西省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员
山西省抗癌协会生物与免疫治疗委员会委员
山西省抗癌协会传统医学专业委员会委员
脑转移成为ALK阳性肺癌的最大治疗困境
肺癌是最容易发生脑转移的恶性肿瘤之一。发生脑转移的患者预后差，而活动性脑转移患者预后更差，研究表明有神经症状和无症状脑转移NSCLC患者的中位总生存期（OS）分别为4个月和7.5个月，而脑膜转移患者的OS仅1~3个月[1]。ALK阳性NSCLC脑转移发生率更高，约30%的ALK阳性NSCLC患者在初诊时即存在脑转移，一代ALK抑制剂克唑替尼治疗1年后的累积脑转移发生率为41.4%[2]，成为ALK阳性患者治疗的棘手问题。而二代ALK抑制剂塞瑞替尼ASCEND系列研究中显示出高度的颅内活性，使得这一治疗难题迎来解决方案。
ASCEND-8研究数据更新，塞瑞替尼治疗脑转移患者疗效卓越
刚刚结束的2020世界肺癌大会（WCLC）上更新了ASCEND-8研究中位随访37.65个月的最终结果。ASCEND-8研究为随机交叉食物效应研究，对比了塞瑞替尼450mg/d随餐、600mg/d随餐和750mg/d空腹剂量模式的疗效和安全性。
截止2020年3月6日研究结束时，三组患者均具有持续显著的临床获益，其中盲法独立评审委员会（BIRC）评估的450mg随餐组的客观反应率（ORR）达到78.1%，疾病控制率（DCR）为90.4%；750mg空腹组的ORR为75.7%，DCR为90.5%。特别是临床上备受关注的脑转移方面，基线具有脑转移的患者在接受塞瑞替尼450mg治疗同样疗效满意，450mg随餐组和750mg空腹组患者的ORR分别是75.0%和52.4%，DCR分别是91.7%和76.2%。而基线无脑转移的患者中，450mg随餐组的ORR和DCR分别是79.6%和89.8%，750mg空腹组分别是84.9%和96.2%。因此，对于基线有脑转移患者，450mg随餐和750mg空腹方案均具有良好缓解，而且450mg随餐组在数值上有更好的趋势（图1）。这一数据间接证明，塞瑞替尼降低剂量后并未影响对脑部的疗效。
图1 基线有脑转移患者的ORR和DCR
ASCEND-8研究的亚洲亚组中，基线时，450mg随餐组比750mg空腹组有更多的脑转移患者（44.8% vs 26.9%）。而不论是否具有脑转移，亚洲患者使用450mg剂量疗效优越，450mg随餐组和750mg空腹组的ORR分别是82.8%和76.9%，DCR分别是96.6%和88.5%，两剂量组的3年OS率分别为93.1% vs 70.9%。亚洲亚组数据同样支持无论是否存在脑转移，450mg剂量具有卓越持久的疗效。
无论中枢转移类型、治疗线数及联合治疗，塞瑞替尼均具有良好颅内疗效
FDA药物临床试验指南对脑或脑膜转移分为3种类型：经治疗/稳定脑转移，有症状进展期脑转移和脑膜转移。活动性脑转移和脑膜转移患者由于状态差，预计生存期短，且不良反应风险增加，严重影响试验结局，因此常常被临床试验排除。而塞瑞替尼是唯一在3种类型脑转移中都有前瞻性临床研究治疗数据的ALK抑制剂。
ASCEND-7研究：挑战活性脑转移数据惊艳
塞瑞替尼是唯一挑战有症状进展期脑转移的ALK抑制剂。ASCEND-7研究被评为2019年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）年度研究，是首个允许进展期和有神经系统症状的脑转移患者入组的ALK临床研究[3]。入组患者100%具有有症状或进展期脑转移和/或软脑膜转移，根据中枢转移部位、是否接受过脑部放疗和使用过ALK抑制剂分为5组，主要终点为ORR（图2）。
图2 ASCEND-7研究设计
结果显示，塞瑞替尼在经过多线治疗后的有症状进展期脑转移患者中，曾行放疗和未行放疗患者的颅内DCR（iDCR）分别是75.0%和82.8%（图3），而在未经TKI治疗的有症状进展期脑转移患者中，iDCR分别是85.7%和75.8%（图4）。
图3 ASCEND-7中多线治疗后患者疗效
图4 ASCEND-7研究中未经TKI治疗患者的疗效
脑膜转移患者预后更差，而塞瑞替尼后线治疗脑膜转移患者的ORR达到22.2%，中位无进展生存（PFS）达到5.2个月，中位OS 7.2个月（图5），是目前唯一脑膜转移的前瞻性临床数据，数据令人惊喜。因此对于初始或治疗过程中出现脑膜转移的患者，塞瑞替尼可作为治疗首选。
图5 ASCEND-7研究中脑膜转移患者疗效
ASCEND-1，2，4，5：无论一线后线，塞瑞替尼对于有症状进展期脑转移患者的疗效被反复确证
ASCEND-4研究[4]中，塞瑞替尼在初治ALK阳性患者中表现出色。研究中59名（31%）患者基线具有脑转移，其中60%为活动性脑转移。所有患者的完全缓解（CR）率高达20.4%，未行脑放疗的患者CR率为25%。
ASCEND-5研究[5]入组经多线化疗和克唑替尼治疗后的患者，塞瑞替尼组中15%的患者为基线具有活动性脑转移的患者，这部分患者的整体颅内反应率（OIRR）高达35%。
ASCEND-2研究[6]是一项塞瑞替尼后线治疗研究，71.4%的入组患者基线有脑转移灶，其中20%为有症状进展期脑转移，72%接受过放疗。这部分基线有有症状进展期脑转移患者的OIRR和iDCR分别是39%和85%，疗效确切。
塞瑞替尼还可降低脑转移风险。ALEX研究[7]显示，克唑替尼在治疗一年时，有41.4%的患者发生脑转移。而在ASCEND-1研究中，22%患者进展时发生脑转移；在ASCEND-5研究中，仅15%在进展时出现了脑转移。因此可以说，塞瑞替尼对于脑转移也具有良好的预防作用。
完美联合，塞瑞替尼和放疗协同增效
放疗是脑转移的常见治疗手段。放疗对药物影响不同，如NP28761，NP28673和ALEX研究显示放疗的使用会使阿来替尼颅内疗效下降。而ASCEND-1研究显示，放疗不影响塞瑞替尼的颅内疗效，放疗和未放疗的患者iDCR类似，分别是65.3%和65.2%，ASCEND-7和ASCEND-4研究中同样证实了塞瑞替尼和放疗的协同作用[8]。
2020年中华医学会呼吸病学年会上，一项塞瑞替尼450mg/d治疗中国ALK阳性且伴脑转移NSCLC患者的真实世界研究中[9]，63.2%的患者将塞瑞替尼作为三到五线治疗，ECOG 3~4分的患者占25%，更贴近临床实践。入组的57名患者中，iORR 73.7%，iDCR 93.0%。曾行放疗的患者颅内病灶12个月PFS率更高（93.8% vs 47.1%），真实世界数据再次证实了塞瑞替尼的优秀颅内疗效及其与放疗的协同作用。
一线适应证进入医保，降价幅度达32%，一线优选再无经济之忧
脑转移患者通常预后不佳，需要联合使用药物、放疗等多种治疗手段，为患者带来沉重的疾病和经济负担。ASCEND系列研究显示，塞瑞替尼具有高度颅内活性，作为唯一挑战有症状进展期脑/脑膜转移的ALK抑制剂，无论一线或后线都获益，且和放疗具有协同增效的作用，成为脑转移患者优选治疗药物。
2018年5月，塞瑞替尼在中国获批上市用于ALK阳性晚期NSCLC患者的二线治疗，2018年5月，塞瑞替尼进入国家医保目录，成为首个可以医保报销的二代ALK抑制剂。2020年5月28日，塞瑞替尼在中国获批ALK一线适应证，2021年3月1日，塞瑞替尼的一线治疗适应证同样顺利通过国家医保谈判，正式进入国家医保目录，再次降幅高达32%。凭借确切的脑部疗效和医保覆盖后显著降低的经济负担，塞瑞替尼将继续为ALK阳性晚期NSCLC患者带来切实获益，成为此类患者的最佳治疗选择。
1 Sánchez de Cos J et al. Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis. Survival and prognostic factors. Lung Cancer. 2009;63(1):140-5.
2 Peters S et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838.
3 Laura QMC. ESMO 2019.
4 Soria JC et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917-929.
5 Shaw AT. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):874-886.
6 Crinò L et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016;34(24):2866-73.
7 Peters S et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838.
8 Johung KL et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34(2):123-9.
9 邱志新等. 真实世界中塞瑞替尼450 mg/d对中国ALK阳性且伴脑转移非小细胞肺癌患者的疗效分析. 2020年中华医学会呼吸病学年会.
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