时间：12月10日 9：30AM
[S3-01] EPclin积分评估 ER+/HER2-乳腺癌5年辅助内分泌治疗后残留远处复发（DR）风险：oncotype DX复发风险评分的确认与对比
背景：RS广泛用于评估乳腺癌患者5年辅助内分泌治疗的10年远处复发（DR）风险，但RS评估需要联合8基因表达特征（EP积分）及肿瘤体积、淋巴结状态，而EPclin可单独预测预后，在10%截点评估低危/高危患者10年复发风险与RS评估的低/中风险截点值相似。
目的：确定EP/Epclin对ER+/HER2-乳腺癌患者的0-5年、5-10年、＞10年的预后价值，并1）单独与RS（主要目的）进行对比、2）与临床治疗积分（CTS：淋巴结、肿瘤体积、分级、年龄、TAM/AI）进行对比。
方法：EP/EPclin分析评估ATAC研究中928例接受阿那曲唑或他莫西芬治疗、已行RS评估的ER+/HER2-原发乳腺癌患者的mRNA；首要研究终点为DR；统计方法：Kaplan–Meier 方法与Cox回归分析评估随访0-5年、5-10年、＞10年的DR风险，LR-chi sq（似然比检验）分析评估EP、EPclin、RS联合或不联合CTS的预后信息。
结果：中位随访时间为9.95年，分析参数为：1）EP、EPclin、RS、CTS及CTS联合EP、EPclin、RS，2）所有患者/N-患者/N+患者，两组参数交叉分析0-5年、5-10年、＞10年的预后信息（详见下表）。对比RS，在三个随访时间段和各亚组（除0-5年的N-患者）EP与EPclin提供更多预后信息。由于在随访5-10年这个时间段EP与EPclin具有更优越的表现，随访0-10年时段EP与EPclin（除了CTS）同样也提供更多预后信息，而RS联合CTS并未提供重要信息；按照预先设定的截点，EPclin、RS分别筛选出546 (58.8%) 、573 (61.7%)例低分险患者（HR 95%CI，低风险 VS 非低风险：5.9 (3.9-9.1) and 2.7 (1.9-3.8)）；在整体随访0-10年人群、5-10年人群，及N-人群、N+人群，EP积分显著增加RS的预后信息。
结论：EPclin是所有患者、N-、N+、早期/晚期转移患者的高DR预后因子，因EP积分伴淋巴结情况及肿瘤体积等参数，故相比RS，EPclin部分而非唯一提供了更多的预后信息，研究数据强调了包括临床病理参数等因素的重要性，并在此基础上得出总体风险评估。
[S3-02] 辅助CAF联合他莫昔芬对比他莫昔芬治疗绝经后ER+/淋巴结阳性乳腺癌患者的分子预测：III期SWOG-8814临床研究的转录组表达分析
背景：SWOG-8814A研究中ER+/淋巴结阳性乳腺癌患者、低21基因复发评分者，其预后好，未能从CAF方案中获益，但高RS者可从CAF-T（相对于T方案）方案得到生存获益，SWOG-8814B研究旨在鉴定新的基因及信号网络：1）早、晚复发的预后，2）利用NGS行转录组表达分析预测CAF获益。
方法：提取SWOG-8814A研究标本库中的RNA（T/CAF-T组，肿瘤，5年），分析基因测序、mRNA表达种类与DFS的相关性，鉴定T方案的预后基因并对比CAF-T与T方案。探索基因及信号通路，研究早期0-5年、晚期5-13+年这两个时间段，基因本体论、信号通路等用于分析功能基因及基因表达谱分析。
结果：选取367例患者，其中354(96%; 142 T, 212 CAF-T; 141 DFS事件)例RNA产量足够，共行20,101基因测序研究。他莫西芬组，随访中发现可用于早期、全程的预后基因分别有2327、568个，而用于5年后者仅有9个。未提供与CAF-T组有关于残留风险的预后信息。功能映像发现富于增殖(G2M, M期)、细胞代谢、DNA修复、压力应答、EMT基因者预示更差的DFS，而相对较好DFS者则包括经锌指蛋白进行转录调节/抑制，T组层次聚类法发现与ER相关基因、免疫反应、ECM/基质、染色质重构转录因子活性、TGFb通路等显著相关的DFS预后基因图谱特征，所有的早晚期DFS事件均不同，例如，低ER/高基质表达与高增殖基因表达相关，且与早期事件显著相关(HR 2.94, p<0.001)；延迟复发与高增殖(stHR 1.51, p=.035)、亦或合并高ER表达(stHR 1.51, p=0.09)相关，15基因预测CAF获益情况（9个DFS获益，6个更差DFS），或若FDR相关度为20%时则可囊括129基因。预测CAF的聚类分析正在进行中。
结论：NGS法检测ER+N+乳腺癌的独特基因、通路等，包括之前未报道的一些特征，ER、基质、增殖相关性特征与早期预后有关，增殖是最差5年后DFS的预测因子，NGS法检测原发肿瘤的信息量最多为他莫昔芬组5年内的早期事件，仅少数基因针对延迟复发。若能通过验证，这些特征可鉴别出无论淋巴结阳性与否，经内分泌单药治疗也可使部分患者获得与接受化疗和或生物治疗患者一样的最佳DFS。
[S3-03]核FGFR1与ERα的交互作用与ER+/FGFR1-乳腺癌内分泌治疗耐药有关
背景：ER阳性乳腺癌起初对内分泌治疗有效，但还是会出现耐药、复发，约~10%ER+乳腺癌合并FGFR1扩增，并与其抗雌激素治疗中的早期复发相关，FGFR1扩增中约有1/3比例者又同时合并染色体11q12-14中CCND1, FGF3, FGF4及FGF19扩增，故本研究旨在探讨FGFR1扩增导致ER+乳腺癌细胞抗雌激素治疗的耐药机制。
结果: 对130例术前接受来曲唑口服10-21天的ER+/HER2-乳腺癌肿瘤组织进行全外显子组测序，组织标本分组：来曲唑后Ki67敏感组(自然对数≤1 或 ≤2.7%，Ki67+ 细胞; n=68)，来曲唑后Ki67耐药组 (自然对数≥2或≥7.4%; n=18)，FGFR1和/或11q12-14扩增者有6/11 (55%)耐药、5/34 (15%)敏感(p=0.006)，其中FGFR1表达结果均经FISH确认。FGFR1和/或11q12-14扩增耐药肿瘤核FGFR1显著高表达。ER+/FGFR1-扩增的CAMA1、 MDA134细胞系同样出现核ER与FGFR1共表达，抗雌激素可部分下调细胞增殖，在无激素介质中FGFR1 siRNA甚至可减少细胞生长。培养扩增对LTED（长时雌激素剥夺）耐药的CAMA1、MDA134细胞系，发现其FGF3/4/19、ERα过表达，随之配体依赖的ER转录活性与生长增高，伴有CAMA1 LTED细胞的CAMA1亲本细胞中核与胞质中ER-FGFR1相互作用， (siRNA)基因与药物(lucitinib)抑制FGFR1可减少：a) FGFR1核定位，b)ER转录活性，c)细胞增殖。激酶缺乏的FGFR1可破坏核定位与ER-FGFR1相互作用。反之，FGF3配体刺激ER-FGFR1互动、ER转录活性，提示FGFR激活可调节ER功能。抑制FRS2（FGR受体特异性底物，是FGFR1信号转导至MAPK与PI3K通路的主要调节因子），如siRNA或药物抑制剂如PI3K抑制剂buparlisib、MEK抑制剂GSK1120212，未能减弱ER转录活性，提示ER+/FGFR1-扩增肿瘤细胞的ER功能不受FGFR信号转录因子调节。ChIP（染色质免疫沉淀）显示FGFR1直接结合ERE（雌激素反应元件），Lucitanib可减少二者的结合。目前正研究ER/FGFR1基因调控ER+乳腺癌，在ER+/FGFR1-扩增异种移植模型中研究体内双FGFR1与ER抑制的抗肿瘤效应
结论：研究数据显示ER与FGFR1相互作用在ER+/FGFR1扩增乳腺癌内分泌治疗耐药中的关键角色，靶向FGFR1联合抗雌激素治疗可消除内分泌治疗耐药，值得展开临床研究。
[S3-04] ESR1共调解因子结合抑制剂（ECBI）：激素治疗耐药型转移性乳腺癌的新方法
背景：雌激素通过ESR1（雌激素受体1）刺激乳腺癌疾病进展，现有内分泌治疗包括抗雌激素药物、芳香化酶抑制剂（AI），但大部分患者终会对这些药物产生耐药，而关键的是激素耐药肿瘤保留了ESR1通路，其耐药机制为：激活无配体ESR1或突变ESR1，使ESR1与共调节因子相互作用，以维持ESR1信号通路及增殖。对内分泌治疗耐药乳腺癌患者而言，无新药阻止ESR1与共调节因子二者的相互作用进而阻断ESR1通路。
方法：合理设计、分析并评估小分子ECBI模拟ESR1共调节因子核受体box基序，利用体内细胞增殖、细胞凋亡分析，检测ECBI治疗几株乳腺癌耐药细胞系的疗效。实验方法包括：生化分析、受体基因分析、RT-qPCR、RNA-Seq，IPA法分析不同基因表达，利用ESR1阳性异种移植模型(MCF7与ZR75)展开临床前及毒性评估。人乳腺癌组织原代细胞体外培养测试ECBI的疗效。
结果：利用几株ESR1阳性细胞模型检测雌激素诱导的增殖，可观察到ECBI显著抑制生长、促进凋亡，而且ECBI对ESR1阴性细胞作用甚小或全无。ECBI减少几个ESBI阳性内分泌治疗耐药细胞株增殖，可能机制包括：ECBI作用于ESR1，有效阻断ESR1与共调节因子的相互作用，减少ESR1驱动ERE受体基因激活。ECBI高亲和力地直接作用于突变ESR1，显著抑制突变ESR1驱动基因活性。RNA序列分析显示ECBI阻断多个ESR1驱动的信号通路，意味着单个ECBI抑制化合物可阻断多个ESR1-共调节因子的相互作用。与对照组相比，ECBI (10 mg/kg/day/po) 显著减小ESR1阳性异种移植肿瘤的体积。同时，ECBI显著减少共调节因子过表达乳腺癌细胞异种移植肿瘤的增长，人乳腺癌组织体外培养证实ECBI潜在、显著地减少人乳腺癌的增殖。
结论：ECBI是一种靶向ESR1新药，其口服生物利用度具有独特的药理优势，在体内稳定，全身不良反应较小，ECBI阻断野生、突变型ESR1，在体内、体外均有抗耐药乳腺癌细胞增殖的活性，在人肿瘤组织体外模型具有抗肿瘤生长能力。ECBI可能是靶向ESR1治疗的飞跃。
[S3-06] TBCRC017研究结论再分析：侵袭性乳腺癌系统性新辅助治疗结果及乳腺MR
背景：新辅助治疗（NCT）常可降低局部晚期肿瘤分期、提高乳腺癌患者的保乳率，但影像学完全缓解(rCR)或病理晚期缓解(pCR)并未对患者的手术选择产生影响，评估9家NCI综合肿瘤中心女性患者接受新辅助治疗、乳腺MR评估的结果，其结果的二次分析评估是否接受新辅助治疗女性的治疗结局不同于局部治疗者。
方法：纳入9个研究中心共1077例患者，接受新辅助治疗及治疗前后MR评估，最后行回顾性分析研究。未预先设定系统性治疗方案，在最后一次MR前至少完成80%的治疗周期数，单因素分析、多因素Cox比例风险回归分析OS/DFS/TTR，影像学完全缓解定义为治疗后乳腺MR无残留病灶强化。
结果：自2002年1月1日至2014年6月16日，共1077例侵袭性乳腺癌，临床分期：I-III期，中位随访时间4.2年（0.1-13年），中位年龄为50岁（19-87岁），473例（43.9%）ER(+) 和/或 PR(+)/HER2(-)，348例(32.3%) HER2(+)，256 (23.8%) 例ER(-)/PR(-) /HER2(-) (三阴性)，接受乳房切除术者675 例(62.7%)，接受保乳术者402例 (37.3%)，84.1%保乳术者接受放疗，68.3%乳房切除者接受放疗，共有134例患者出现复发，168个疾病事件、89例死亡。获得病理完全缓解者，其接受乳房切除术者中有7/161例 (7.2%)出现复发，接受乳房肿瘤切除术者中有6/143 (5.1%)出现复发(p=0.81)；获得影像学完全缓解者，其接受乳房切除术者中有5%出现复发，接受乳房肿瘤切除术者中有2.9%出现复发(p=0.53)，全组数据多因素分析显示，仅临床分期、ER状态、pCR分别与DFS相关，亚组分析显示，乳腺肿瘤切除术可改善三阴性乳腺癌的TTR(HR 0.40; 95% CI 0.17-0.97)，但未转化成DFS获益。乳腺MR可精确判断74%的患者是否获得影像学完全缓解，但与DFS、OS 、TTP无明显相关。
结论：在9个NCI肿瘤研究中心接受新辅助治疗及乳腺MR评估的女性患者队列中，手术类型并未影响DFS、OS 、TTP，仅在三阴性乳腺癌亚组中发现，相对于乳房切除术，乳房肿瘤切除者可获得更好的TTP。本研究发现新辅助治疗后保乳术并未给乳腺癌患者带来长期生存获益。
时间：12月10日 3:15 PM
随着二代测序技术的进展，乳癌基因组学的研究更加进一步，本次会议的口头报告部分选择了一些有代表性的基因学研究，涉及乳癌的驱动基因、融合基因、lncRNA、DNA修复缺陷以及原位癌的异质性、内分泌治疗的耐药基因等热门话题。
[S4-01]乳癌转移过程中的早期和晚期驱动基因：推动乳癌转移灶的驱动基因尚不明确，这项研究比较了7名转移性乳癌的61个转移灶、原发灶以及周边正常组织，对组织进行mRNA和DNA外显子测序，并利用DawnRank系统寻找可能的驱动基因。结果：原发灶中拷贝数改变较大的基因在转移灶中通常也保持较高的拷贝量，平均每个肿瘤中有199±72个拷贝数改变的驱动基因，有12±23个驱动基因发生体细胞突变，大多数基因拷贝数改变发生在肿瘤发展的早期；在配对的原发灶和转移灶中都存在的驱动基因定义为“始创基因”（founding gene），所有的7名患者中都涵盖的始创基因只有Chr5q13缺失和TP53，在Chr5q13的基因为CCNB1、CDK7和TAF9。39%拷贝数增加的驱动基因存在与于原发灶中，34%仅在转移灶中出现。在所有的7名患者中，不存在于任何原发灶的驱动基因为FLT1，MAP2KR和ARNT。
[S4-02]乳癌基因组中的融合基因系统性分析：来自美国的科学家关注乳癌染色体重排引起的融合基因。通过对813个乳腺肿瘤进行RNA序列比对分析，该研究组检测到了2514个RNA基因融合。作者进而选择其中的一部分肿瘤进行全基因组测序分析，大部分肿瘤都含有1个或者多个基因融合，但是在不同肿瘤中重复出现的基因融合较少见，其中，ESR1是最常见的融合基因之一。在不同乳癌的分子亚型中，HER2出现融合基因频率最高（97%），而Luminal A型肿瘤频率最低（48%）。由此可见，乳癌的基因不稳定程度较高，测序中或可以从该角度评估其于预后的相关性。
[S4-03]同源重组缺陷的散发乳癌的DNA修复基因变异增加。背景：生殖细胞BRCA1和BRCA2突变的乳癌存在同源重组缺陷，故而对DNA损伤较敏感。同源重组缺陷也存在与散发的乳癌患者当中，该研究组对散发乳癌患者的同源重组进行测序，并观察期对DNA修复的影响。研究者观察乳癌肿瘤细胞对于放射性（可导致DNA损伤）的影响，发现同源重组基因缺失的散发乳癌会引起同源重组缺陷。
[S4-04]小叶原位癌（LCIS）病灶内部的基因具有异质性，原位癌病变的进展与内部克隆选择和突变多样性相关。美国MSKCC肿瘤中心对有LCIS病史并进行了预防性乳腺切除的患者进行研究，将原位癌成分和浸润癌成分进行显微切割并进行测序比对，发现CDH1是LCIS最常见的突变基因，LCIS突变基因与Luminal A型乳癌的体细胞突变比较可见，LCIS的基因突变库与Luminal A型乳癌类似，不同之处在于LCIS没有TP53突变以及具有较高的CDH1突变率。此外，相比于浸润性癌，LCIS具有较高的异质性。
[S4-05]长非编码RNA（lncRNA）与乳癌他莫昔芬耐药预测：该研究是迄今为止规模最大的对乳癌lncRNA的研究，研究者从1000余TCGA标本库中发现，雌激素受体调节的lncRNA表达最高的lncRNA是BRCAT431，且他莫昔芬耐药与BRCAT431过表达有显著相关性。在体外实验和动物研究中，作者进一步印证了BRCAT431与肿瘤增殖、他莫昔芬耐药相关。
[S4-06] HER2状态能够预测芳香化酶抑制剂（AI）和他莫昔芬疗效：ATAC、BIG1-98和TEAM研究联合分析。背景：芳香化酶抑制剂类药物（AI）和他莫昔芬相比较的大型随机临床研究包括ATAC， BIG1-98以及TEAM研究。该报道汇总了三个研究的数据后发现，HER2阳性乳癌能够从他莫昔芬治疗中获益（AI/Tam HR=1.13），而HER2阴性乳癌则能够从AI类药物中获益（AI/Tam HR=0.7）。但需注意，入组的HER2阳性亚组患者数量较少，并且在这三个临床研究中Her2阳性患者也具有一定的异质性。
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