在2015年11月出版的JCO杂志上，香港中文大学Stephen L. Chan，Vincent W.S. Wong，Henry L.Y. Chan学者以及我国南京八一医院秦叔逵教授共同对HBV感染诱发HCC进行综述，现介绍如下。
现有循证证据表明，感染与癌症之间存在密切关系，根据2008年的统计数据表明，约200万新发癌症是由感染所致，占全球新发癌症16%，包括病毒感染、细菌感染以及寄生虫感染等，具体详见表1。作为导致HCC的重要诱发因素，本文以HBV感染为例，阐述感染如何影响癌症进展和管理。
流行病学
根据2012年的流行病学调查数据，原发性肝癌的发病率位居男性癌症第5和女性癌症第9，发病人群男性居多，每年约859400名新发患者，其中70%-90%为HCC。HCC由于治愈率低、复发率高的特点，已位列男性第2大死因和女性第6大死因。易感因素有病毒性肝炎，饮酒过度，吸烟，体内铁过载等，另外有研究表明，性激素是造成男女发病比例差异的重要因素。
在HBV感染方面，全球约3亿5千万人口患慢性乙型肝炎。虽然大多数国家采取广泛接种乙肝疫苗措施以降低HBV感染率，但目前乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的人口总数仍在不断上涨，尤其是亚洲和非洲地区。
在我国，HCC和HBV感染的发病率都很高，因此应对HCC和HBV感染显得尤为重要。
慢性HBV感染发生HCC的高危因素
目前，临床上总结了慢性HBV感染进展为HCC的几项预测指标，详见表2，其中有部分指标为不可控因素，如宿主性别、年龄、家族史，而某些指标可采取相应干预措施。肝硬化是HCC进展最为重要的预测指标，过去认为肝硬化和纤维化进程不可逆，但近期研究发现，经长期HBV抗病毒治疗后，肝硬化的转归是可行的。病毒学高危指标包括HBV DNA水平，乙肝表面抗原阳性以及HBV基因型等。

预防HCC进展的抗HBV策略
HBV疫苗
HBV疫苗为世界首个具有抗癌作用的疫苗。1984年，台湾将HBV疫苗纳入全国免疫接种计划，25年后的统计结果显示，25岁以下人群乙肝表面抗原阳性携带者已显著少于0.9%，同时，HCC的发病率由0.293/10万人·年降低至0.177/10万人，而HBV疫苗预防成人HCC的效益则会在接下来的数十年间逐步显现。
至2013年，世卫组织（WHP）194个成员国中，约99%国家已将HBV疫苗纳入当地新生儿免疫接种计划，但东南亚和非洲等地仍存在普及不足的问题，推广过程遇到的问题有疫苗成本对贫困地区负担较重，偏远地区交通不便，疫苗存量不充分，缺乏卫生宣教，以及担忧接种后诱发多发性硬化等问题。
HBV抗病毒治疗
干扰素：干扰素是20世纪80年代-20世纪90年代中旬期间市面上HBV抗病毒治疗的唯一药物，在6个月的治疗期内，约30%患者治疗效果明显，但存在有效率低、需要皮下注射、不良反应多、成本高等问题，因此对慢性HBV感染，或合并高水平ALT及时代长兴肝硬化，并不推荐使用干扰素。有研究表明，与未接受HBV感染控制相比，长期接受干扰素治疗HBV感染可明显降低HCC发病风险。
近年来，聚乙二醇干扰素在临床上应用越来越多，在治疗 C亚型HBV的治疗上取得了明显效果。虽然缺乏长期研究数据，但我们有理由相信，在预防HCC上，聚乙二醇干扰素可取得与常规干扰素类似的效果。
核苷酸类似物：拉米夫定是首个抑制HBV病毒复制的口服治疗药物，但存在耐药性较高的问题，尽管临床上缺乏针对拉米夫定耐药的补救措施，但有Meta分析研究显示，拉米夫定可降低78%的HCC发病风险。包括阿德福韦，替比夫定，恩替卡韦和替诺福韦等在内，新型的抗病毒药物需要长期服药，其中，基于抗病毒效果好、以及耐药性低的优势，恩替卡韦和替诺福韦已成为众多临床指南中抗HBV的推荐用药。
目前已有研究表明，接受恩替卡韦抗病毒治疗可有效降低HCC发生，但对于合并肝硬化接受恩替卡韦/替诺福韦的患者来说，HCC发生情况依然严峻（5年HCC发病风险高达7.8%-13.7%），而无肝硬化者未接受治疗的5年HCC发病风险为3.0%-3.6%。
改善HBV相关性HCC的相关策略
有证据表明，抗病毒治疗虽然可以降低HBV慢性感染者的HCC发生风险，但不能完全消除，因此，定期进行检查对发现和诊断早期HCC帮助巨大。
在迄今最大的HCC监测研究中，上海共计18816例慢性肝炎患者随机分为HCC监测组（每6个月接受1次超声和甲胎蛋白水平检查）和常规护理组。研究结果发现，所有HCC患者中，HCC监测组47%接受肝切除术，而对照组为8%。HCC患者1、3、5年生存率上，HCC监测组为66%、53%、46%，而对照组仅为31%、7%、0%。
腹部超声是监测HCC的主要手段，但存在检查结果依赖术者主观评价、合并肝硬化和再生结节者诊断较为困难的不足之处。CT和MRI检查的敏感性和特异性较高，但存在辐射暴露（CT检查）、成本较高、仪器设备要求高等不足之处，限制其作为常规检查手段。对于高位肝和肥胖患者来说，常规检查不应仅限于腹部超声，建议同时行CT和/或MRI检查。
关于甲胎蛋白（AFP）检测上，基于敏感性有限、高ALT者AFP假阳性常见的考虑，美国肝病研究学会（AASLD）并没有支持AFP水平作为HCC监测内容之一。但由于HCC发生风险高的患者已经开始接受抗病毒治疗，且事实上，接受抗病毒治疗中80%的患者，AFP水平特异性较为满意。因此，AFP仍是作为我国国内监测HCC的一项重要指标。
对于慢性HBV感染者远期HCC发生的相关因素，目前已有多个组织和研究机构提出了自己的HCC预测评分，详见表3。

HCC治疗期间预防HBV再激活
对于已确诊HCC的患者，癌症控制及治疗期间需要考虑HBV感染的问题，尤其需要注意的是，HBV再激活是抗癌治疗中和治疗后导致肝损伤的常见原因，常导致肝功能衰竭、延误HCC治疗，造成预后不佳。HBV再激活通常与治疗期间免疫抑制的程度相关，对于接受细胞毒药物治疗的HCC患者，若不预先给予抗病毒治疗，则HBV再激活率最高可达40%。而接受肝动脉化疗栓塞、肝切除术、射频消融术的患者，HBV再激活风险分别为20%,10%和5%。接受索拉非尼和其他抗血管生成激酶抑制剂治疗的患者，HBV再激活率较低。对于接受靶向药物治疗的患者，HBV再激活的相关研究较为缺乏，一项关于依维莫司（脯乳动物类雷帕霉素靶蛋白抑制剂）的研究显示，尽管患者接受预防性抗病毒治疗，HBV再激活率可最高达到37%。目前，导致HBV再激活的具体机制仍尚不明晰，因此密切监测肝功能和HBV DNA水平显得尤为重要。
随着抑制HBV复制疗法的不断发展，HCC抗癌治疗前开展抗病毒治疗可有效预防HBV再激活。由于干扰素可造成肝细胞免疫介导性破坏，从而存在诱发致命性肝炎的可能，而且HBV-C诱发HCC在亚洲人群较为常见，加之干扰素对治疗HBV-C效果并不理想，因此预防HBV再激活中并不推荐使用干扰素。
大量研究表明，给予核苷酸类似物抗病毒治疗可有效降低HBV再激活的相关发病率。因此，对于拟进行抗癌治疗的患者，推荐使用核苷酸类似物作为常规预防性抗病毒疗法。
HCC根治术后抑制HBV活性
对于接受肝切除行HCC根治术的患者来说，5年HCC复发率最高可达60%。HCC复发的原因可能与既往癌细胞侵袭性与受累区域有关，另外，也有可能与残留干叶新发HCC有关。有多方面研究表明，肝炎活动度高，以及HBV DNA水平高、持续时间长与HCC复发率高、临床预后差有明显关系，推测采取有效抗病毒治疗策略可有效降低肿瘤复发。近年来发现，HCC根治术后应用核苷酸类似物可有效降低肿瘤复发率和死亡率，还可以改善肝功能水平和降低外科术后肝相关性死亡率。
因此，HCC外科根治术后，建议开展相关抗病毒治疗措施，以持续抑制HBV活性。
展望
随着癌症研究的不断深入，Wnt/β-catenin通路、磷脂酰肌醇激酶-3/Akt/哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白通路、促分裂原活化蛋白激酶、c-MetR通路、血管生成生长因子上调、TP53基因突变以及染色体不稳定性在介导HCC发生中起到了重要作用，其中对HBV相关性HCC发病机制研究是一大热门。最新的研究发现，HBV不仅仅通过诱导肝脏炎症反应从而间接导致HCC，还可以通过DNA整合及表达癌基因产物而直接参与肝癌发生。因此，HBV相关性HCC的治疗靶点或可与其他类型HCC并不一致，从而影响后续治疗药物的研发进程。
尽管目前预防和控制HBV的策略有许多，但关键问题是抗病毒的治疗需要不断坚持。在接下来的10年间，HBV感染仍然是世界范围内HCC最常见的致病因素。HBV与HCC之间的联系很好的说明了，控制机体感染可有效预防和避免癌症发生，并改善癌症患者的临床预后。随着越来越多微生物与癌症之间的联系被不断揭示，我们可以预期，通过控制微生物感染问题，可极大改善癌症的发病率和死亡率。
编译自：JCO November 17, 2015 JCO.2015.61.5724

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