基于HIMALAYA III期临床研究的STRIDE方案[单次高剂量曲麦利尤单抗（CTLA-4单抗）联合持续度伐利尤单抗（PD-L1单抗）]及CheckMate 9DW III 期研究的伊匹木单抗（CTLA-4单抗）联合纳武利尤单抗（PD-1单抗）方案，均在不可切除肝细胞癌（uHCC）一线治疗中展现出确切且持久的生存获益，充分证实了CTLA-4/ PD-（L）1双重免疫检查点阻断策略的临床价值。从免疫调控机制来看，CTLA-4作为T细胞活化阶段的核心抑制靶点，主要通过竞争性结合抗原呈递细胞表面共刺激配体、削弱抗原呈递能力、诱导T细胞失能及维持Treg免疫抑制功能，阻断机体初始抗肿瘤免疫应答；而PD-1/PD-L1通路主要作用于肿瘤微环境内的效应免疫阶段，通过广谱抑制T细胞下游信号通路、诱导肿瘤浸润T细胞耗竭、促进效应淋巴细胞凋亡，介导肿瘤局部免疫逃逸。
本文从分子生物学与细胞免疫学角度，系统阐述了CTLA-4与PD-1/PD-L1通路在配体结合特征、细胞内信号转导及空间分布上的生化差异，并探讨了双重免疫检查点阻断在打破免疫耐受、启动肿瘤特异性T细胞克隆扩增、激活独特效应T细胞亚群、全方位解除肿瘤微环境免疫抑制状态中的分子协同机制，为CTLA-4/ PD-（L）1双重阻断方案的一线临床普及应用提供扎实的理论依据。
晚期肝细胞癌的免疫微环境与联合治疗背景
肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，由于发病隐匿，多数患者在确诊时已失去手术切除的机会，演变为不可切除或晚期肝细胞癌（uHCC）。肝脏作为外源抗原频繁输入的器官，具有天然的免疫耐受属性，其微环境中富含Kupffer细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），共同构成抑制性网络。这种生理特征在HCC发生发展中被肿瘤细胞劫持，表现为肿瘤微环境（TME）内多种免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）高表达、效应淋巴细胞耗竭以及Treg异常富集[1,2]。
传统的单药免疫检查点抑制剂（ICI）治疗uHCC面临应答率低和原发或继发耐药等问题。HIMALAYA研究证实，采用单次剂量（300 mg）抗CTLA-4单抗曲麦利尤单抗与持续（每4周1500 mg）抗PD-L1单抗度伐利尤单抗联合的STRIDE方案，相较于传统标准一线治疗药物索拉非尼，显著延长了患者的总生存期（OS，HR=0.78，P=0.0035），并展现出持久的长期生存拖尾效应（36个月OS率30.7% vs. 20.2%，6年OS率17.1% vs. 8.9%）[3,4]。CheckMate 9DW研究亦证实，一线抗PD-1单抗纳武利尤单抗（1 mg/kg）联合抗CTLA-4单抗伊匹木单抗（3 mg/kg）q3w最多4周期，之后纳武利尤单抗480 mg q4w，较仑伐替尼或索拉非尼显著改善OS（HR=0.79，P=0.018），36个月OS率为38% vs. 24%，4年OS率为31% vs 18%[5,6]。这一临床获益的核心在于两条通路在分子和细胞水平上的高度互补，为联合治疗提供了坚实的理论支点。
CTLA-4与PD-1/PD-L1通路的生化特征与信号转导差异
CTLA-4与PD-1虽同属于B7-CD28超家族的共抑制受体，但在表达时相、配体亲和力及下游信号转导中具有显著差异。
CTLA-4通路：CTLA-4（CD152）主要表达于活化的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞表面，并组成性高表达于Treg表面。其配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）主要局限于专业抗原呈递细胞（APC），如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞。CTLA-4与CD80/CD86的结合亲和力（Kd≈0.2~0.4 μM）显著高于共刺激受体CD28（Kd≈4~20 μM），且CTLA-4以共价二聚体形式结合配体，具有更高的亲合力。CTLA-4不仅通过空间位阻竞争性阻断CD28的共刺激信号，还能通过转胞吞作用从APC表面物理清除CD80/CD86分子，经内吞后在T细胞内溶酶体降解，从而长效削弱APC的刺激能力。在胞内信号层面，CTLA-4胞质尾部的YKVM基序磷酸化后招募丝/苏氨酸磷酸酶PP2A，后者直接抑制Akt激酶活性，阻断CD28介导的葡萄糖摄取和代谢重编程，但保留PI3K激活和Bcl-xL的上调，使T细胞进入一种存活但无功能的失能（anergy）状态。
PD-1/PD-L1通路：PD-1（CD279）表达更为广泛，可在T细胞、B细胞、NK细胞及髓系细胞活化后诱导表达，尤其在持续抗原刺激下的“耗竭”T细胞中呈高表达。其配体PD-L1（CD274）除表达于免疫细胞外，还广泛组成性或诱导性表达于血管内皮、上皮细胞及多种肿瘤细胞，受炎性因子（如IFN-γ）和致癌信号通路（如PI3K/PTEN）上调。当PD-1与PD-L1结合后，胞质区ITIM和ITSM基序发生磷酸化，招募酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2，这些酶去磷酸化TCR近端信号分子（如ZAP70、PKCθ）及CD28下游的PI3K亚基，从而全局性地抑制PI3K/Akt和Ras/MEK/ERK通路，不仅阻滞增殖和细胞因子（IL-2、IFN-γ）产生，还可诱导Bcl-xL下调，促进T细胞凋亡。与CTLA-4不同，PD-1的抑制信号作用于信号通路更上游的位置，其转录抑制谱更为广泛。
两通路在免疫应答时空调节维度上的互补性
在抗肿瘤免疫循环（Cancer-Immunity Cycle）中，CTLA-4与PD-1/PD-L1通路在时间和空间分布上存在明确的分工。
起始激活阶段（Priming Phase）：主要定位于次级淋巴器官（如肿瘤引流淋巴结）。初始T细胞（Naive T cell）在此识别APC呈递的肿瘤抗原，同时需要CD28提供的第二信号。CTLA-4通过其高亲和力竞争B7配体，并且在Treg介导下通过转胞吞作用清除APC表面的B7分子，从而为T细胞激活设置“门槛”。在此阶段阻断CTLA-4，能够解除这一门槛限制，促进肿瘤特异性T细胞克隆的早期扩增，并使TCR库多样性增加。
效应执行阶段（Effector Phase）：主要定位于外周实质器官及肿瘤微环境。已激活的T细胞迁移至肿瘤部位后，面临TME中肿瘤细胞和基质细胞高表达的PD-L1。PD-1与PD-L1结合后，向浸润的效应T细胞传递终止信号，抑制其细胞毒活性和细胞因子释放，诱导功能性耗竭。在此阶段阻断PD-1/PD-L1，能够“唤醒”这些耗竭的T细胞，恢复其增殖能力和效应功能。
因此，CTLA-4/PD-（L）1方案的分子设计正是基于此“时空协同”：曲麦利尤单抗/伊匹木单抗作为CTLA-4阻断剂，在治疗起始阶段促进肿瘤引流淋巴结中新抗原特异性T细胞克隆的扩增；而度伐利尤单抗/纳武利尤单抗作为PD-（L）1阻断剂，在肿瘤局部持续维持这些迁徙而来的效应细胞的存活与功能。
靶向双阻断调控的独特效应细胞亚群
近年来的单细胞转录组学（scRNA-seq）及高维质谱流式（CyTOF）分析表明，抗CTLA-4与抗PD-1/PD-L1联合治疗并非简单地在同一细胞群上产生叠加效应，而是靶向并重构了截然不同的淋巴细胞亚群[7]。
在应用抗CTLA-4单抗后，外周血及肿瘤浸润淋巴细胞中显著增加了一类特异性的、高表达诱导共刺激分子（ICOS）及Eomes的CD4+ Th1样效应细胞，以及特定表型的CD8+ T细胞亚群，这些细胞的扩增高度依赖于CD28共刺激信号的恢复。相反，阻断PD-1/PD-L1信号主要作用于已经分化并表达中高水平PD-1的前体耗竭型CD8+ T细胞（Progenitor exhausted T cell），促进其重新获得增殖活性，并向发挥终端杀伤功能的效应细胞分化。
在uHCC患者的治疗过程中，这种效应细胞亚群的精准调控尤为关键。由于肝硬化等病理基础，患者体内的免疫反应处于长期钝化状态。联合方案通过抗CTLA-4提供的新克隆输入，叠加抗PD-（L）1对已有耗竭性克隆的挽救，最终在肿瘤实质内构建了高密度、多功能性的抗肿瘤T细胞浸润池。
结论
针对不可切除肝细胞癌的一线治疗，曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗的STRIDE方案，以及伊匹木单抗联合纳武利尤单抗方案，通过对CTLA-4与PD-（L）1靶点的双重阻断，在机制上完美契合了抗肿瘤免疫应答的起始阶段与效应阶段。两条通路在配体竞争机制、胞内信号通路的交叉去磷酸化以及活化细胞亚群层面的非重叠性，构成了双药联合治疗的坚实理论基础，为其在临床中转化出的长期生存优势提供了合理的药理学和免疫学解释。
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