胃癌及食管癌是消化道肿瘤治疗中最具挑战的一个，随之而来的是转移癌的低中位生存时间，当疾病进展，病人身体状态明显恶化。但是，在过去的十年里，我们已经开始对疾病的生物学及致癌机制有了更好地理解，这也引领了疾病亚型的确定。人们越来越意识到疾病的全球异质性及这对药物发展的影响。随着我们对胃癌及食管癌的分子基础的理解更深，新的治疗策略也得到了发展。近来研究得火热的靶点有EGFR-2(HER-2)、血管生成机制，MET，免疫监测点抑制剂，而且两种新的靶向药物也被批准上市：trastuzumab（曲妥珠单抗）,ramucirumab(雷莫芦单抗)。我们已经看到我们提供细胞毒治疗的能力已有所改善:我们能提供耐受性更好的化疗药物和能使患者在二线化疗甚至二线以后获益的化疗方案。这篇综述，我们将介绍当下最前沿的晚期转移性胃癌及食管腺癌的治疗方案，重点介绍的是这些疾病的在靶向治疗方面的发展。
胃癌的致癌机制及基因组学
胃癌是一种异质性疾病，有几种已知的危险因素。将危险因素按分子学特点可将胃癌分为三种，近端非弥漫型胃癌（proximal non-diffuse GC，type 1)、弥漫型胃癌（diffuse GC，type 2)、远端非弥漫型胃癌（distal non-diffuse GC，type 3)。与胃癌相关性最高的遗传性因素包括CDH1突变（导致遗传性弥漫性胃癌）及林奇综合征中的DNA修复酶缺失（MMR缺失）。携带CDH1基因的人一生中有80%的概率发展成胃癌，因此推荐进行预防性胃切除术及降低风险。但是环境或者说是可干预因素也是促进疾病发展的主要因素。例如在一项对同卵双生及异卵双生的双胞胎癌症风险的研究中，各自的环境因素对癌症风险的贡献占62%，遗传性因素仅占28%。环境危险因素中最重要的是HP的感染，HP是一种革兰氏阴性杆菌，1983年发现，是胃溃疡及十二指肠溃疡的病因之一。HP是人类最常见的慢性病原菌，在发展中国家及工业国家都有很高的流行率。1994年，WHO和国际癌症共识研究所将其定为I级致癌因子。
HP中最致癌的菌株就是携带CagA的菌株(细胞毒素相关性基因A)，由CagA基因编码，是一种恶变的关键调节剂。在恶变过程中，扮演着双重角色，一方面直接激活促癌信号传导机制，另一方面导致遗传不稳定性的产生。CagA位于细胞膜的内层，具有骨架蛋白和与SHP2(包含SH2结构域酪氨酸磷酸化酶)相互作用的功能。CagA被Src家族和c-Abl 激酶 酪氨酸磷酸化。值得注意的是，表达野生型CagA的转基因小鼠自动发展为胃肠道恶性肿瘤，然而CagA的磷酸化抵抗不会引起恶变。CagA的磷酸化稳定了CagA蛋白，并连接了SHP2以及之后激活Ras-erk细胞分裂通路。RAS-Erk通路包括FGFR2, KRAS, EGFR, ERBB2, and MET，这几个靶点都在胃癌中大放异彩，也是靶向研究。CagA也通过抑制PAR1的激活引起了基因不稳定性，从而改变分裂方式，导致染色体不稳定。最终Nf-κb在HP感染的粘膜上皮细胞的持续激活提高了DNA甲基转移酶的水平，介导了大量基因甲基化的过程，其中就包括CDH1和MMR。
值得注意的是，染色体不稳定型胃癌和错配修复型胃癌在癌症基因组图谱分析中是四种胃癌亚型中的2种。另两种是基因稳定型及EB病毒型。每种亚型都有其分子学上的特殊性，这对药物的研发有启示作用。染色体不稳定型胃癌与RTK-RAS通路激活中的TP53突变有关。EB病毒型有很高的PIK3CA突变率（80%），过表达PD-L1,PD-L2;EBV-CPG岛甲基化表型表达、CDKN2A沉默，细胞信号转导的转变。微卫星不稳定的胃癌病人平均72岁时发病，他们的肿瘤表现为:适度的基因高突变,胃部CIMP,MLH1沉默及各种各样的分裂通路。而基因稳定型胃癌以Lauren分型弥漫型、CDH1 and RHOA突变,、细胞粘附 和CLDN18-ARHGAP 融合为特点。新的分类方式产生了新靶点和药物开发的新的想法。
食管腺癌的疾病生物学
远端食管及胃食管结合部腺癌由柱状上皮化生引起，也被称作Barrett食管。主要危险因素有吸烟、白种人、男性、老年、不良饮食习惯。感染幽门螺杆菌反而会阻碍腺癌的发展，这可能是由于慢性感染及萎缩性胃炎降低了胃酸的保护屏障作用。多倍体和杂合性P53缺失提高了进展到重度不典型增生和/或腺癌的风险。正如所预料的，食管腺癌与鳞癌之间存在着基因上的差异。例如NOTCH1的突变失活在21%的鳞癌中被发现，在腺癌中却没有。在另一个分析研究中，食管腺癌以P53，CDKN2A,SMAD4，ARID1A,PIK3CA突变及SPG20，TLR4，ELMO1，DOCK2的染色质修复因子为特点。ELMO1中的腺癌起源突变提高了细胞的侵袭力的相关分析，暗示了致癌机制可能是RAC1通路的潜在激活。与食管癌有关的遗传综合症是很少见的。
晚期食管鳞癌的化疗
明确论证鳞癌系统性化疗选择方案的数据还很少。几乎所有的早期研究均证实了晚期局限期病人进行化疗（主要是铂类加氟尿嘧啶为基础的化疗）及放疗的地位。虽然紫杉类及伊立替康也被证实有效，但顺铂联合氟尿嘧啶静脉输注仍然是被广泛接受的晚期鳞癌患者的标准治疗。在转移癌中奥沙利铂为基础的化疗也被证实有效。被视作与局限期晚期化疗中顺铂的作用等效。
晚期胃食管腺癌的化疗
胃食管腺癌是化疗敏感性疾病，有多种药物治疗等级，包括铂类、氟尿嘧啶类，拓扑异构酶抑制剂，紫杉醇类，蒽环类。流行病学和分子学的特点有很大差别，联合化疗还没有被证实在疗效上有明显差距。但是，在某些癌症亚型，靶向药物可能会有更大的获益。当我们进入胃食管恶性肿瘤的靶向药物治疗时代，对传统药物发展会是个挑战。
对比单纯给予最佳支持治疗，一线和二线化疗均显示出生存获益。在一项对比一线化疗和最佳支持治疗的meta分析中，报道化疗的总生存风险比0.39，带来的是接近六个月的中位生存时间的获益。CF（顺铂+氟尿嘧啶），或者以此为基础的三药联合被视作一线标准治疗。奥沙利铂+卡倍他滨非劣效于顺铂+氟尿嘧啶，而且具有更可控制毒性的优点。所有这些药物都被用在转移性癌的联合化疗中，多西他赛加入顺铂+氟尿嘧啶增加了OS获益，但是这一方案由于强烈的毒性反应被限制。如何能在不牺牲疗效的基础上减少毒性是未来发展的目标。联合化疗在晚期胃癌中的反应率>40%,但是大多数患者的中位生存期仍然<1年，>2年者很少。这也是尽早使用靶向药物的主要原因。
在一线治疗后身体状态通常会变差。食道癌的患者通常有重大的合并症，包括肥胖、心脏病、肺气肿，伴随着逐渐加重的吞咽困难及营养不良，这些常常限制了一线治疗后的治疗。胃癌患者，尤其是有腹膜转移的，通常在早期就出现肠道功能紊乱，并且导致严重的胃肠道症状和功能状态的下降，因此也限制了治疗上的可选择性。在适合的患者上应用二线治疗已经成为共识，这是基于三项均证实“相比于最佳支持治疗，化疗具有生存获益的”的随机性研究而达成的。表明患者PS评分越好，二线化疗的生存获益越大。
胃食管癌的靶向治疗
在最近5年，我们见证了2种新药被批准用于一线和二线治疗晚期转移性胃食管腺癌，曲妥珠单抗和雷莫芦单抗。这些进展是晚期胃食管癌治疗新时代的领路者。已经有上千名患者被招募入组新的治疗方案。这确实是一个转折点，我们对疾病生物学的和肿瘤增殖驱动基因的理解将会被这一新疗法所改变，这将极大地影响患者的预后。
人类表皮细胞生长因子受体2和表皮生长因子受体
膜联蛋白Erb-B家族包括4个成员，人类表皮生长因子受体1（HER1/EGFR）和HER2-HER-4(Erb-B2~Erb-B4)。这些蛋白均参与了对细胞存活很重要的跨膜信号转导、复制、增殖过程，并且在恶变及维持恶性状态过程中也至关重要。受体配体结合导致了同源和异源二聚化及重要的致癌通路（RAS-Raf-MEK/MAPK丝裂原激活蛋白酶和PI3K磷酸化肌醇-3激酶/AKT）的酪氨酸激酶活化过程。
ToGA研究（曲妥珠单抗联合化疗VS单独化疗治疗HER阳性的晚期胃癌及胃食管结合部癌）评估了曲妥珠单抗，一种与卡培他滨及顺铂联合时阻断HER活化人源性单克隆抗体。加入曲妥珠单抗后中位OS极大的提高(13.5vs11.1m;HR:0.74;0.60~0.91;P=0.0048）,并且在HER-2过表达人群中（免疫组化2+~3+，FISH阳性），获益更大（16.1VS11.8M;P=0.0046）。基于这一里程碑式的研究，曲妥珠单抗联合化疗在全球已经是HER-2阳性的胃癌及胃食管结合部腺癌的标准治疗。更重要的是，这是第一次达到16个月的中位生存时间。除此之外，曲妥珠单抗的非线性清除药代动力学也被发现，这导致更高的清除率。大概1/3的患者可能存在剂量不足的现象，基于血浆低谷浓度不足20ug/mL。这与乳腺癌的不同，相对于对于临床更重要的靶向介导的清除率是居于第二位的。最低的1/4血浆低谷浓度患者结果更差。正在进行的HELOISE研究（曲妥珠单抗联合顺铂/卡培他滨化疗用于HER-2阳性的转移性胃癌或胃食管结合部癌）评估了对高肿瘤负荷的患者给予更高剂量的曲妥珠单抗，以验证假说：相比于标准剂量疗法更高维持剂量的曲妥珠单抗会提高OS。相比于弥漫型胃癌来说，近端胃癌、食管癌和肠型胃癌中HER-2阳性更普遍，胃食管癌肿的HER-2表达与预后关系仍然存在争议。
利用HER-2的新的治疗策略包括抗体结合细胞毒药物从而达到高度特异性传送药物。曲妥珠单抗ematansine(T-DM1)就是这样一种分子。这一结构连接了曲妥珠单抗和mytansine美登醇(具有细胞毒性的大环内酯类抗微管生成药物)，它的机制是维持由HER-2链接引起的PI3K/AKT通路的打破的效应，导致由溶酶体降解及内在化引起的受体不能被激活。在乳腺癌中原理已被论证，T-DM1正在与单药紫杉醇作对比用于已治疗的转移性胃癌，结果预期在2015年发表。帕妥珠单抗代表着新一代的单克隆抗体，与曲妥珠表现不同，它通过靶向结合细胞外的二聚化结构域，从而阻断了HER-2的二聚化。基于在乳腺癌上的成功，帕妥珠加到曲妥珠+顺铂+卡培他滨在HER-2阳性胃癌的一线治疗的作用正在被评估（JACOB）。拉帕替尼已经被证实在一线二线中均无生存获益。EGFR抗体抑制剂（西妥昔单抗和帕尼单抗）也正在被评估REAL-3(EOC随机试验（表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨）+/不加帕尼单抗)用于晚期局限期胃食管癌）EXPAND（西妥昔单抗联合卡培他滨、顺铂用于晚期胃食管癌）。这两个研究在未经选择人群中均未能显示出生存获益，在REAL-3研究中劣效被提及（8.8mVS11.3,p=0.013）,原因可能是化疗药物剂量的减少。REAL-3研究证实了基础化疗方案可以很大程度上影响结合靶向药物的治疗方案的有效性。此外，一个有效的生物标志物对于EGFR抑制剂的在胃食管癌中发展的振兴是必要的。
靶向血管生成机制
血管生成机制是一个复杂的过程，涉及大量对实体恶性肿瘤生长必不可少的通路和受体，包括肿瘤扩增和血管转移的发展。血管内皮生长因子（VEGF）和它的受体酪氨酸激酶是肿瘤血管生成机制的关键组成部分。VEGF家族包括VEGF-A~VEGF-E,胎盘生长因子1~2。由于不同的前体mRNA的结合，单个VEGF基因产生几种VEGF-A的亚型。VEGF-A是血管生成机制的一个主要的调节物，它连接并激活了VEGFR酪氨酸激酶（VEGFR1和VEGFR2）。VEGFR1在内皮细胞及骨髓细胞上表达，促进肿瘤生长、转移的形成以及炎症。VEGFR-2参与了血管生成，与癌症关系密切。
雷莫芦单抗是一种针对VEGFR-2靶点的人源性免疫球蛋白G1单克隆抗体，已经被证实能够改善生存，在二线治疗中不管是单药（REGARD:雷莫芦单抗单药治疗经治的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的研究）还是与紫杉醇联合用药（RAINBOW：雷莫芦单抗+紫杉醇VS安慰剂+紫杉醇治疗经治的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的研究）。RAINBOW和REGARD均研究设计良好，结果令人欣喜。REGARD研究是一个双盲，安慰剂对照试验，335个患者按2：1的比率接受雷莫芦单抗（238）和安慰剂（117）。患者接受雷莫芦单抗者有极大的生存获益，HR0.78（0.603~0.998，P=0.047）。RAINBOW研究规模更大，按1:1的比例招募了665患者，分别接受紫杉醇+/不加雷莫芦单抗。HR0.81，中位生存时间9.6mVS7.4m。PFS也有所提高，极高的HR0.635，P<0.001;PFS 4.4mVS2.9m.值得注意的是，雷莫芦单抗也在胃食管腺癌中一线治疗中也被评估，但是没有显示出PFS的延长，可能由于食管癌和胃癌之间的分化活性。
其它的血管生成机制研究也在进行。阿帕替尼是一种口服的小分子VEGFR-2阻断剂，正在进行比列为2:1的III期随机临床试验：阿帕替尼VS安慰剂用于3线治疗中，现已有270名患者入组。这项研究表明，阿帕替尼可带来与雷莫芦单抗相似的OS获益(HR0.71,0.54~0.94,P<0.016).AVAGAST研究，第一个III期研究来验证胃和胃食管结合部癌抗血管生成疗法，AVAGAST研究是一个大型的国际化的III期临床试验，对比晚期胃癌一线化疗±贝伐单抗。虽然研究结果是阴性的（中位生存12.1mVS10.1,P=0.1）,还是有加入抗血管生成药物提高治疗效果的一些证据。PFS有延长（6.7VS5.3，P=0.0032）缓解率有提高。对比先前的II期试验是，阴性结果的原因可能是全球性的疾病异质性。预先计划的敏感性分析表明获益程度的地域差异，相比于亚洲人，北美、南美、欧洲人似乎能获得最大的受益。
重要的是，2种生物标志物被确认：血浆VEGF-A和神经纤维因子-1，来自于AVAGAST研究中综合生物标志物的研究。可以明确地是，患者的血浆VEGF-A水平>中位数水平，或者神经纤维因子-1表达<中位数者会有生存获益。综上所述，抗血管生成机制是另一种治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的有效靶点。
免疫检测点抑制剂
癌症可以被免疫系统所识别已很清楚，免疫系统可以抑制甚至清除恶性细胞系，从而带来患者的获益甚至长期的缓解。不断涌现的证据表明在为胃食道恶性肿瘤中免疫监视被极大地改变。PD-L1是一种跨膜蛋白，首次发现是因为它在自身免疫的预防和自身耐受中的维持中的作用。树突状细胞上的PD-L1和T细胞上的PD-1受体的结合将传递一种抑制信号，这将促进T细胞无反应或者凋亡。,肿瘤细胞通常过表达PD-L1或PD-L2，导致T细胞失反应性并且逃脱了免疫监视。阻断肿瘤细胞上的PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1的相互作用，逆转了T细胞对肿瘤的抑制作用，并促进了有效的抗肿瘤免疫反应。在食管癌中，肿瘤浸润淋巴细胞与生存率的改善有关，PD-L1和PD-L2的过表达与低的存活率有关。值得注意的是，43%的食管鳞癌和70%的食管腺癌过表达PD-L1，它的过表达与更差的生存率呈独立相关。
早先已经被证实，PD-1的激活和抗PD-L1抗体的免疫监测点抑制剂可用在上消化道恶性肿瘤。PD-L1抗体MEDI14736在晚期胃癌中已经被证实有适当的活性。Pembrolizumab是一种高选择性人源性抗PD-1的单克隆抗体IG4κ同分异构体，它成功地阻断了在T细胞上过表达的PD-1受体的负性调节信号传导，由于在黑色素瘤方面的活性，已经在2014年9月被FDA批准上市。Pembrolizumab在晚期过表达PD-L1的胃癌患者中似乎也表现出极大的活性，正如2014ESMO大会上报告。39人入组，19人来自亚太区域，20人来自其他地方。大概6个月的中位随访时间，总体缓解率达到31%（亚洲31.6%，不是亚洲30%），这一治疗策略抑制了免疫监测点。
MET和肝细胞生长因子
MET受体信号转导通路在胚胎发育过程中非常重要，MET通路参与了对细胞存活的调节和上皮及肌前体细胞的远处迁移。通过受体过表达，HGF的配体上调，基因扩增，均会引起像肾癌或上消化道肿瘤这样的恶性肿瘤中的MET通路的异常激活。MET激活了PI3K-AKT和RAS-MAPK两个细胞内信号传导通路。MET通路的激活破坏了细胞粘附，刺激细胞转移和侵袭。MET还可以跟EGFR家族受体酪氨酸激酶相互作用。在临床前期的模型中，既表达HER2又表达MET的细胞显示出配体不依赖型MET磷酸化并通过HER2信号通路激活下游的信号传导。大约2%到10%的胃腺癌存在MET扩增，并与肿瘤浸润深度、淋巴结转移和预后不良相关。通过免疫组化可发现一个高很多的MET染色阳性的胃腺癌（大约40-50%）。到目前还不清楚哪两个生物标志物对于MET靶向治疗是更好的反应预测物。
在晚期胃癌中，两种针对于MET通路的靶向治疗药物正在进行III期临床试验。（Rilotumumab和onartuzumab）。Rilotumumab是一种针对于HGF的完全人源性IgG2单克隆抗体，在早期临床试验中得到了令人欣喜的活力。患者被随机分配到Rilotumumab+化疗（ECX）组获得了显著的PFS的提升,HR=0.6(0.45~0.79,P=0.016)
在这项前瞻性研究中，MET阳性且被分配到安慰剂+化疗组的患者OS为5.7个月，表明了MET激活是胃食管恶性肿瘤中的一个重要的预后不良因子。Rilotumumab（RILOMET-1试验AMG102）正在进行III期临床试验，晚期MET阳性的胃癌或胃食管结合部癌一线治疗中，Rilotumumab+ECX vs ECX
Onartuzumab是结合MET受体的单克隆抗体，从而阻断了HGF与MET的结合以及受体的激活。它的独特之处在于，它是第一个被用作抗癌药物的单价单克隆抗体，因为MET的二价抗体激活受体。早些时候在非小细胞肺癌中的结果相当令人鼓舞，这致使它向多个癌种的推广应用。这个III期临床研究招募的是未经治疗的HER-2阴性MET阳性的转移性胃腺癌，接受Mfolfox6+onartuzumab /安慰剂。
未来的方向
我们正在进入一个晚期转移性胃食管腺癌管理治疗转型的时代。从历史上来讲，这些疾病已经是肿瘤学中最难治疗的癌种，当疾病进展时带来的是低的生存期、生活质量的持续恶化。随着疾病异质性的影响效应被发现，药物的发展也经历着挑战。然而现在联合化疗变得更易管理，具有更好的耐受性，这些带来一个更好的结果。长期生存者虽然很少但也有，许多研究报道15％～20%转移性癌症患者存活大于等于2年。一线治疗后进展的化疗是可行的，在缓解率上与其他恶性实体肿瘤中所发现的相似，随机研究支持在适合的病人身上作为标准治疗。
更重要的是，随着我们对疾病生物学特性理解的提高，我们开始发现胃癌和食管癌不能等同。虽然组织学上的差异已被发现很长时间，但是弥漫型胃癌在分子水平上与肠型有明确差异，远端胃癌和近端胃癌也被发现在分子水平上各不相同。这些差异在你用化疗这种模糊治疗（没有差别的杀死细胞，大部分基于肿瘤分化）可能不会那么重要。然而，当我们进入胃食管癌的靶向治疗时代时，精确诊断无疑会越来越重要。联合靶向治疗，尤其是抗血管生成类药物及抗HER-2类药物，已经在II期和III期试验中显示出令人欣喜的结果。权威性的大型多中心随机试验将在不久的将来定义靶向联合化疗的作用。面对这样一种仍令人悲观的疾病，治疗的革新以及我们对疾病生物学基础的认识的提高将是乐观的源泉。我们需要做的工作还很多，但是胃食管癌症治疗的前景确实越来越光明。
小编注：
本篇JCO综述数据截止至2014年12月，有些数据已经更新，例如文中提到MET抑制剂的两个临床试验已于今年ASCO大会公布结果，均为阴性，但这并不意味着MET通路被否定,它仍是胃癌重要的驱动基因之一，任重道远。需要提到的是东西方胃癌及食管癌存在很大的异质性，本篇数据大多来自于西方国家，经验可以借鉴，但不可照搬。
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