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抗血管新药阿帕替尼治疗肿瘤新进展

2015年09月18日

抗血管生成药物已经成为临床抗肿瘤的一个重要方法，阿帕替尼作为国内上市的首个抗血管小分子靶向药物，越来越受到临床医生的关注。在今天结束的恒瑞医药“艾中国，坦未来”抗血管生成靶向进展卫星会上，来自中国人民解放军第307医院徐建明教授担任主席，北京大学国际医院梁军教授出任特邀嘉宾，同济大学附属天佑医院李进教授、北京协和医院白春梅教授和同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授对抗血管生成药物在多种肿瘤中的新进展都进行了总结和讨论。【肿瘤资讯】的编辑对报告的核心内容进行了整理和总结。

抗血管生成：肿瘤治疗的核心

血管生成是肿瘤恶性生长的关键因素，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关。因此，抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法。VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路，其中，VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖、迁移、通透性和生存,在血管发生和生成中起首要作用。抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略包括减少有活性的VEGF游离浓度以及破坏VEGFR信号系统。

目前，抗VEGF/VEGFR主要药物包括以下类型：抗VEGF抗体（贝伐珠单抗）、抗VEGFR抗体（雷莫卢单抗）、可溶性VEGFR（aflibercept）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，阿帕替尼等）

晚期胃癌

晚期胃癌的治疗的细胞毒药物治疗已进入平台期，靶向药物成为晚期胃癌的研究热点。针对Her-2，抗血管，抗EGFR，mTOR，cMet的药物研究已经取得了一定的数据积累，其中曲妥珠单抗、雷莫卢单抗和阿帕替尼的研究先后取得不错的结果。而其他的几个药物包括抗Her-2的拉帕替尼，抗血管的贝伐珠单抗，抗EGFR药物帕尼单抗和西妥昔单抗，抗mTOR药物依维莫司的研究则没有取得阳性结果。

同样作为抗血管生成的几个药物在研究中结果不尽相同。贝伐珠单抗在AVAGAST研究中未达主要终点OS，雷莫卢单抗在REGARD和RAINBOW中均使主要终点OS延长，瑞戈非尼在INTEGATER研究中仅延长主要终点PFS而次要终点OS并未延长。

在我国阿帕替尼已获CFDA批准用于三线或三线以上晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌，其临床效果也已获得多项研究证实。在阿帕替尼晚期胃癌III期研究中，对于二线治疗失败的晚期胃癌患者，阿帕替尼组的主要终点中位OS和次要终点中位PFS分别较安慰剂组延长1.8个月和0.8个月，并且可有效控制肿瘤进展，显著高于安慰剂组。

在阿帕替尼三线治疗晚期胃癌的研究中，符合方案数据集（PPS）分析显示阿帕替尼组中位OS较安慰剂组显著延长2.6个月，并可有效控制肿瘤进展（中心研究者评价DCR：42.05%对8.79%，P<0.0001,独立影像学评价委员会评价DCR：31.82%对10.99%，P=0.0002）。在美国临床肿瘤学会（ASCO）2015年年会上，研究者展示了抗血管生成靶向药物的有效性，在抗VEGFR药物非头对头比较中，瑞戈非尼、雷莫卢单抗和阿帕替尼分别使PFS延长1.5个月、0.8个月和0.8个月，OS获益方面阿帕替尼效果显著，使OS延长1.8个月（P=0.0149），雷莫卢单抗延长OS 1.4个月，而瑞戈非尼未显著获益。

晚期肺癌

在治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的II期临床研究中，阿帕替尼显现出诸多优点：疗效显著，使中位PFS延长2.8个月，优于索拉非尼的1.4个月，ORR和DCR亦高于索拉非尼；常见的不良反应为高血压、蛋白尿，手足综合征、一过性转氨酶升高等；血液学毒性较轻，与高度的靶点选择性相关；出血发生率较低（9.9%），主要为咯血及便潜血，≥3级的发生率不高于对照组；动/静脉血栓发生率（2.2%）不高，与对照组类似。

总体上，阿帕替尼具有较好的安全性和有效性。阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型肺癌的III期临床试验，目的是评价对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌的有效性和安全性，主要疗效指标为OS。研究为多中心随机双盲安慰剂平行对照试验，拟纳入417例患者，以2：1的比例随机予以阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）或阿帕替尼模拟片。根据目前纳入的110例患者情况显示，常见不良反应蛋白尿、手足皮肤反应、高血压等与其他抗血管生成药物类似，且可耐受、可预期并可控制。

晚期肝癌

对晚期肝细胞癌患者，我国进行的II期临床研究有效性结果显示，阿帕替尼850 mg qd和750 mg qd组的中位OS分别为9.7个月和9.8个月，治疗第2个周期时ORR（10.0%对2.0%）和疾病控制率（DCR，58.6%对64.7%）无显著差异，第3个周期时亦无显著差异（分别为8.6%对0合48.6%对37.3%）；安全性结果显示，2组无显著差异。

晚期结直肠癌

关于晚期结直肠癌，在阿帕替尼I期研究中ORR和DCR分别为6.3%和53.1%，超过了瑞戈非尼在III期研究CORRECT研究中的表现（分别为1.0%和41.0%），在II期研究中，阿帕替尼500 mg qd和750 mg qd的ORR为0，而DCR分别达50.0%和30.0%，合并I、II期资料后分析，阿帕替尼在结直肠癌三线治疗中具有进一步开发潜力，保守估算OS可达8.8个月；安全性方面，重度高血压、蛋白尿和手足综合征的发生率均不超过30%。

晚期三阴乳腺癌

阿帕替尼在治疗晚期三阴乳腺癌的II期研究中，中位OS可达10.6个月，中位PFS为3.3个月，ORR为10.7%，常见3/4级治疗相关不良事件为手足皮肤反应、蛋白尿、高血压、血小板减少、白细胞减少等。

作为国内为数不多原研抗肿瘤新药，在中国专家的共同努力下，阿帕替尼在临床上积累了越来越多的临床实践和临床数据。阿帕替尼也越来越为国内肿瘤专家所重视。