对于无法行外科根治的HCC患者，应当考虑局部治疗，局部治疗也可以作为其他根治性治疗前的桥接治疗。局部治疗手段包括消融、肝动脉介入及外照射放疗（EBRT）三大类。其中，消融和肝动脉介入治疗是2A级推荐，EBRT是2B级推荐。上两期已经分别介绍过消融和肝动脉介入治疗（回复“消融”、“介入”可以查看上两期内容），本期为大家解读EBRT。
EBRT原则：
1.任何位置的肿瘤都可以进行EBRT（立体定向体部放疗[SBRT]、调强放疗[IMRT]或三维适形放疗[3D-CRT]）。
2.SBRT是一项采用大剂量放疗的先进EBRT技术。
3.越来越多的证据支持SBRT在HCC中的疗效[2]。SBRT可以替代上述消融/栓塞技术，或者用于消融/栓塞治疗失败或存在禁忌症的病例。
4.SBRT常用于1-3个肿瘤的患者。只要有足够的健肝，在肝脏放射耐受剂量允许的情况下，SBRT可以用于体积更大或范围更广泛的病变。但要求没有肝外病变，或者肝外病变很小，能够包括在一个治疗计划中。放疗对HCC的研究数据主要来源于肝功能Child-Pugh A级的患者群体，对于肝功能Child-Pugh B级或更差的患者的安全性数据还很有限。在进行剂量调整和严格的剂量限制后，对合并肝硬化的肝功能Child-Pugh B级的HCC患者也可以安全地进行放疗[3]。对合并肝硬化的肝功能Child-Pugh C级的HCC患者，尚未证实肝脏放疗的安全性，因为很少有临床试验纳入肝功能Child-Pugh C级的患者[4,5]。
4.质子束治疗（PBT）在特定的情况下也可以作为合适的治疗选择[6]。
5.姑息性EBRT可以控制和/或预防转移性HCC（如骨或脑）并发症的相关症状。
更新要点：
1.肝功能储备（Child-Pugh评分）不足或肿瘤位置难以切除的不可切除HCC，首先进行移植评估，其中不适合移植者首选局部治疗。
2.病变局限于肝内，或仅有有限的肝外转移，但由于PS评分低和合并症而不可切除的HCC，首选局部治疗†。
3.无论何位置的肿瘤都可行EBRT。作为一种新的放疗技术， PBT在特定的情况下可能是合适的选择。
†具体选择何种局部治疗手段取决于病变的范围和位置、肝功能储备和患者所在研究中心的能力。
结合2011卫生部原发性肝癌诊疗规范[７]解读：
采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除的HCC，对于经过选择的HCC患者，放疗后3年生存率可达25%-30%。一般认为对于下述肝癌患者可考虑放疗：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除；或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除；或患者拒绝手术。另外，对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗，以控制疼痛或缓解压迫等。
放疗的主要适应证：①一般情况好，如KPS≥70分，肝功能Child-Pugh A级，单个病灶；②手术后有残留病灶者；③需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻，门静脉和肝静脉的癌栓；④远处转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移时，可以减轻患者的症状，改善生活质量。
对于局限于肝内HCC，放疗联合肝动脉介入治疗，可以显著提高有效率和生存率；有些学者主张在放疗前先进行2次TACE，间歇3-6周后再重新评估是否需要放疗。这可能具有以下好处：①可发现和治疗小的肝癌病灶；②有利于肿瘤靶区的认定；③有利于完成放疗计划实施前的验证；④有可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散的时间。
放疗的主要并发症是放射诱导的肝损伤（radiationinduced liver disease, RILD）。RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，70%-80%的患者可在短期内死于肝衰竭。因此，预防是关键，在设计放疗计划时须把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国的肝癌多数具有肝硬化的基础，因此我国肝癌患者肝脏的放射耐受剂量显著低于国外患者。国人肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)：Chlild-Pugh A级是22-23Gy，Chlild-Pugh B 级可能是6Gy。对于容易发生RILD的患者更应小心，包括肝脏功能差（Child-Pugh B级），正常肝脏受照体积大、剂量高，合并门静脉和下腔静脉癌栓，TACE和放疗间隔时间短于1个月等。
中外两部权威指南总结：
1.肿瘤局限，但由于肝功能差或肿瘤位置难以切除、也不适合移植的HCC，可以考虑放疗。
2.肿瘤局限，但由于PS评分低和合并症而不可切除的HCC，可以考虑放疗。如果肝外转移有限、且能够包括在一个治疗计划中，同样可以考虑放疗。
3. 肝功能Child-Pugh A级接受精确放疗可以保证安全性（我国Chlild-Pugh A级患者的肝脏的耐受剂量是22-23Gy）。对于肝功能Child-Pugh B级患者，应严格限制正常肝脏受照体积和剂量，避免发生致死性的RILD。
重要参考文献解读：
1.NationalComprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hepatobiliary Cancers, Version 1.2015.Dec 22, 2014. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf.
2.Hoffe SE,Finkelstein SE, Russell MS, Shridhar R. Nonsurgical options for hepatocellularcarcinoma: evolving role of external beam radiotherapy. Cancer Control2010;17:100-110.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 20404793.
背景：在北美，由于HCV感染发生率升高，继发于此的肝硬化和HCC的发生率也呈上升趋势。
方法：非手术治疗HCC可以单独EBRT或联合其他治疗手段。先进的放疗技术包括：3D-CRT、IMRT、影像引导放疗（IGRT）、SBRT、断层放疗和PBT。
结果：先进的放疗技术可以同时获得照射野内肿瘤的高控制率和RILD的低发生率。对于进展期患者，放疗可以联合TAE。放疗也可以治疗合并大血管癌栓的患者。
结论：考虑到HCC是一种富血供肿瘤，未来的研究应当关注如何获得放疗和新药的协同疗效。初诊时不可手术的大肿瘤经此治疗而降期成为可切除或可移植的病变，从而获得更好的转归。对于较小的肿瘤，放疗可以作为根治性治疗手段。
3.CardenesHR, Price TR, Perkins SM, et al. Phase I feasibility trial of stereotactic bodyradiation therapy for primary hepatocellular carcinoma. Clin Transl Oncol2010;12:218-225.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20231127.
背景：HCC发生率不断上升，其中大部分患者无法接受根治性治疗，因此对微创治疗的研究越来越多。
方法：在印第安纳大学开展了关于SBRT治疗HCC的可行性和毒性反应的剂量递增的I期试验。纳入肝功能Child- Pugh A 或B级、不可切除、1-3个肿瘤、肿瘤直径之和≤6 cm的病例。剂量从36Gy/3f开始，每次递增2Gy/f。剂量限制毒性（DLT）为CTCAE V3标准中3级及以上的不良反应。
结果：共纳入17例患者、25个肿瘤。在肝功能Child- Pugh A 级患者中，剂量递增到48Gy/3f而未出现DLT。两例肝功能Child- Pugh B 级患者在剂量递增到42Gy/3f时出现了3级肝脏毒性反应。后续对Child- Pugh B 级患者的剂量为40Gy/5f，1例发生了进展性的肝衰竭，4例没有发生DLT（其中1例尚未完成放疗计划就因其他原因而死亡）。肝功能Child- Pugh评分是3级及以上肝脏毒性反应和6个月内死亡的唯一相关因素(p=0.03)。6例接受了肝移植。中位随访期达24个月（范围10-42个月）时，10例获得无进展生存，局部控制/稳定率达100%。K-M生存分析显示，1年OS为75%、2年OS为60%。
结论：在经过充分选择的HCC患者中，作为一种无创治疗技术，SBRT是可行的、耐受性良好。局部控制和生存的初步数据显示有效，需要II期试验进一步验证。
SBRT is anon-invasive feasible and well tolerated therapy in adequately selectedpatients with HCC. The preliminary local control and survival are encouraging.A confirmatory Phase II trial is currently open toaccrual.
4.Tse RV,Hawkins M, Lockwood G, K, et al. Phase I study of individualized stereotacticbody radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepaticcholangiocarcinoma.J Clin Oncol 2008;26:657-664.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18172187.
目的：报告个体化SBRT治疗不可切除HCC和肝内胆管癌（IHC）的I期试验结果。
方法：纳入不可切除的HCC或IHC、不适合接受标准治疗的病例。在2周内接受6次SBRT。剂量由受照肝脏体积和根据正常组织并发症模型估计的肝脏毒性风险而定。假如有至少3例患者在SBRT后3个月内没有发生毒性反应，那么在肝脏受照体积限制在三层以内的前提下，毒性风险从5%逐渐递增到10%、20%。
结果：纳入了41例不可切除的Child-Pugh A级患者，其中HCC31例、IHC10例，接受了SBRT。5例（12%）基线转氨酶水平升高达到3级。肿瘤中位大小为173 mL (9-1913mL)。中位剂量是36Gy (24-54Gy)。SBRT后3个月内没有发生RILD和治疗相关的4/5级毒性反应。5例（12%）发生3级转氨酶水平升高。2例（5%）IHC在首次放疗后发生一过性胆道阻塞。7例（5例HCC和2例IHC）在SBRT后3个月内肝功能从Child-Pugh A级降到B级。HCC的中位生存期为11.7个月(95% CI, 9.2-21.6个月)，IHC的中位生存期为15.0个月 (95% CI, 6.5-29.0 个月)。
结论：个体化的6分次SBRT治疗不可切除HCC和IHC是安全的。
Individualized six-fraction SBRT is a safe treatmentfor unresectable HCC and IHC.
5.Andolino DL,Johnson CS, Maluccio M, et al.Stereotactic body radiotherapy for primaryhepatocellular carcinoma. Int J RadiatOncol Biol Phys 2011;81:e447-453. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21645977.
目的：评价SBRT治疗HCC的安全性和有效性。
方法：纳入印第安纳大学西蒙癌症中心的60例接受SBRT的HCC患者。其中，36例肝功能为Child-Pugh A级，24例为Child-Pugh B级。肝功能Child-Pugh A级病例的中位放疗次数为3f、中位单次剂量为14Gy、中位总剂量为44Gy。肝功能Child-Pugh B级病例的中位放疗次数为5f、中位单次剂量为8Gy、中位总剂量为40Gy。采用6-12野、80%等剂量线。根据RECIST V1.1标准对治疗毒性进行分级。采用K-M法分析局部控制（LC）、TTP、PFS和OS。
结果：中位随访期27个月，肿瘤中位直径3.2cm。2年LC为90%、PFS为48%、OS为67%，中位TTP为47.8个月。后来有23例接受了肝移植，从SBRT到肝移植的中位时间间隔为7个月。没有发生3级及以上非血液学毒性反应。31%的患者发生1级以上的血液学/肝脏毒性，20%的患者在治疗后3个月内发生进展。
结论：SBRT是≤6cm的HCC安全、有效的无创治疗手段。SBRT可作为等待移植前的桥接治疗，对于不适合移植的患者，也可作为其他确定性治疗前的桥接治疗。
†6.ASTRO ModelPolicies: Proton Beam Therapy (PBT). American Society for Radiation Oncology,2014.Availableat:http://www.astro.org/uploadedFiles/Main_Site/Practice_Management/Reimbursement/ASTRO%20PBT%20Model%20Policy%20FINAL.pdf．
PBT技术简介：PBT是一项利用正电子对靶区进行适形外照射放疗的技术。相比较光子束，质子束具备独特的剂量分布特点，在特定情况下，能够使靶剂量集中于靶区，而正常组织只受到很低剂量的照射。
光子束的最大能量分布在体表下，随着进入体内深度的增加，能量逐渐减弱，但射束穿过靶区后仍然不会停止，而是继续透射过人体。而质子束的特点是能够把能量集中于特定深度的小范围的靶区，分布在于体表下的能量很少，进入靶区时能量迅速释放沉积于此，这种能量分布形式叫做“布拉格峰(Bragg peak，如图)”，随后能量迅速衰减，使得经过靶区后的正常组织几乎不受到能量照射。
PBT适应证：适用于光子束放疗无法保护周围正常组织不受照射的情况下。例如：
1.靶区邻近一个或多个重要组织结构，必须在靶区以外形成剂量陡坡，以避免超过该重要组织结构的耐受量。
2.需要减轻较大的靶区内剂量分布不均匀的情况，以避免局部形成剂量热点、减少正常组织早期和晚期放射损伤的风险。
3.光子束放疗随着累积剂量的增加，造成正常组织放射损伤的风险增加。
4.如果该区域或其紧邻区域曾接受过放疗，那么对再次放疗的剂量分布的要求就十分严格，以避免超出周围正常组织的累积耐受量。
PBT的局限性：
1.当施行PBT不能比施行光子束放疗带来更多的临床获益和更少的毒性时。
2.脊髓压迫、上腔静脉综合征、气道阻塞、未控的出血及其他急症。
3.不能很好的控制器官运动时。
4.姑息治疗中，不会超过先前受照的正常区域的耐受量时。
7.卫办医政发[2011]121号. 原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[S]. Availableat: http://61.49.18.65publicfiles/business/cmsresources/mohyzs/cmsrsdocument/doc13074.doc.
†为NCCN 2015年V1新增参考文献
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