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专家点评4项结直肠癌研究

2015年01月20日

本次ASCO GI会议重点推介了4项结直肠癌相关研究，我们曾整理报道了国外专家的点评观点，现特邀国内专家复旦大学附属肿瘤医院李进教授对这4项研究进行点评。

CALGB/SWOG 80405的再分析(ASCO-GI摘要号：507)

在CALGB 80405再分析研究中，数据显示出维生素D水平和靶向联合化疗的患者治疗结局相关，维生素D含量高的患者生存明显优于低含量的患者，中位总生存(OS)期为32.6个月对24.5个月[风险比(HR)：0.67，95%CI：0.53~0.86;p trend=0.002)。同时，维生素D水平升高还与无进展生存(PFS)的改善有关(中位PFS：12.2个月对10.1个月;HR：0.80，95%CI：0.64~1.01;p trend=0.02)。

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科陈治宇、李文桦、李进点评

流行病学研究的荟萃分析显示维生素D水平的高低和结直肠癌的发病机会呈负相关，同样也有研究显示，在确诊时或者经过手术切除的结直肠癌患者，维生素D水平和结直肠癌的预后相关，即维生素D水平高的患者往往有比较好的治疗结局。但在转移性结直肠癌(mCRC)患者中，一直未能发现维生素D水平和预后之间的确定性联系，例如在N9741研究中，发现整个mCRC患者群体存在维生素D水平低下的情况，而这可能与户外活动减少、防晒物品应用增多以及肥胖有一定关系;此外，在这项研究中，没有发现mCRC患者的生存与高水平的维生素D相关。80405的扩展分析中，低水平的维生素D水平多见于老年、黑人、维生素D低摄入、体重指数高以及体力活动少的患者，而这些因素在其他的研究中通常也显示出和mCRC不良预后相关。因此，这种联系是否确实存在，或许需要其它严格设计、影响因素控制良好的前瞻性临床研究加以证实，同样我们在对待Ⅲ期临床研究的扩展性分析时，一定要排除混杂因素的影响，从而审慎地对数据进行正确的解读。

新辅助化疗保存器官的直肠癌研究(ASCO-GI摘要号：509)

该研究回顾性分析了73例经过新辅助治疗达到临床完全缓解(CR)后保留器官功能的患者资料，并以369例直肠切除手术中的72例病理CR的患者进行对照。中位随访时间达到3.3年。非手术干预的患者中，56例(77%)获得了直肠的保留。经过新辅助放化疗后，临床达到cCR的患者可以避免不必要的手术，从而保留器官功能且获得和手术治疗同样的4年生存率。

陈治宇、李文桦、李进点评

MSKCC的这项回顾性研究给直肠癌患者提供了一种新的临床治疗模式。该回顾性研究提示，新的管理方式对一些放化疗高度敏感且肿瘤退缩良好的患者非常有益。但是在具体的临床实践中，可能会有一些因素影响判断真正的cCR。因为如果不经过手术切除获得样本，则须有赖于影像学、内窥镜或体格检查来定义cCR，而这点对于其它客观条件的要求会非常高。需要精确的影像采集，且具有丰富经验的影像、内镜及结直肠外科医生来判断患者是否属于cCR，这些都可能会对疾病转归产生影响。另外，对于获得cCR的患者自身而言，要求患者能配合进行频繁的随访，以期能够做到在观察-等待策略失败后，及时给予患者必要的手术干预，从而起到挽救治疗作用。这种新的治疗模式是否可以在临床实践中改变目前的治疗标准，可能还需要扩大样本进行前瞻性临床研究并长期随访以证实。

RAISE研究(ASCO-GI摘要号：512)

该项Ⅲ期临床研究共纳入1072例曾采用贝伐珠单抗、奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物一线治疗失败的晚期结直肠癌患者，随机1:1分组给予FOLFIRI+Ramucirumab(RAM)或FOLFIRI+安慰剂治疗。研究结果显示，中位OS在RAM组为13.3个月，安慰剂组为11.7个月，HR为0.84(95%CI：0.73~0.98，P=0.0219)，PFS在RAM组和安慰剂组分别为5.7个月和4.5个月，HR为0.79(95%CI：0.70~0.90，P=0.0005)，RR为13.4%和12.5%(P=0.6336)。亚组分析同样获得相应的生存获益。3度及以上不良反应主要有粒缺(RAM对安慰剂：38.4%对23.3%)、高血压(11.2%对2.8%)、腹泻(10.8%对9.7%)和乏力(11.5%对7.8%)，未发现其他预期外的毒副反应。

陈治宇、李文桦、李进点评

该项Ⅲ期研究为二线晚期结直肠癌患者的治疗提供了新的方案，针对VEGFR-2的人源化单抗RAM联合标准FOLFIRI化疗能进一步提高患者的生存，同时耐受性良好。这是继胃癌后，抗血管生成药物RAM在结直肠癌中新的发展，也为晚期肠癌治疗提供了新的选择。这也是继贝伐珠单抗、阿柏西普之后又一个可以用于二线治疗的抗血管形成靶向药物。说明一线抗VEGF单抗失败的患者继续使用抗VEGFR的单抗依然有效。三种抗血管形成药物都被证明有效，但谁更有优势、临床上如何选择二线治疗，则需要进行前瞻性的头对头临床研究予以证实。

TRIBE研究生存数据更新(ASCO-GI摘要号：657)

该项Ⅲ期研究共纳入508例晚期结直肠癌患者，1:1随机分组给予FOLFOXIRI+贝伐珠单抗(BEV)或FOLFIRI+BEV一线治疗，至多接受12个周期联合化疗后采用5FU/BEV维持直至疾病进展。前期研究报告已证实FOLFOXIRI+BEV较之FOLFIRI+BEV可显著提高PFS、RR以及早期有效率和最大反应退缩深度。在中位随访延长至48.1个月后，374例患者发生了死亡事件。本次更新了OS数据，中位OS在FOLFOXIRI+BEV组为29.8个月，FOLFIRI+BEV组为25.8个月，HR为0.8(95%CI：0.65~0.98，P=0.03);两组患者的3年、4年和5年生存率分别为40%对34.5%、27.3%对22.9%、24.9%对12.4%。ECOG评分为1~2分、右半结肠癌、同时性远处转移、不局限于肝脏转移、原发灶未能切除、高Kohne评分为不良预后因素，校正后的总生存期风险比为0.77(P=0.02)。

陈治宇、李文桦、李进点评

TRIBE研究最新数据证实FOLFOXIRI+BEV相比FOLFIRI+BEV方案显著提高OS，5年生存率绝对值提高了12.5%。这一大幅提高的生存优势提示，对于可以耐受3种化疗药物联合治疗的患者，FOLFOXIRI+贝伐单抗方案是一种重要的治疗选择。特别是那些转移病灶有潜在可切除机会的患者，将获得更多的根治性切除的机会，从而延长生存期，这对提高结直肠癌的整体5年生存率也非常重要。