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乳腺癌到底要不要做淋巴结放疗？

2015年08月12日

2015年7月刊的新英格兰医学杂志连刊两篇大型随机对照试验（RCT），重点阐述了乳癌术后的淋巴结放疗如何做最好，且听小编帮您介绍。

近20年来，乳癌的复发率明显的下降，这要归功于手术方式、病理学分析、放疗的进展，但是最主要的贡献还是要归功于术后辅助系统治疗（化疗、靶向、内分泌治疗），目前绝大部分患者都要使用一种至几种的系统治疗；此外，乳癌的肿瘤分型也在很大程度上指导治疗方案的制定，开启了根据危险分层来细化治疗的时代。对于绝大部分患者来说，10年内随访的局部复发率都低于5%。可以说，系统治疗对局部肿瘤的控制在很大程度上改变了乳癌局部治疗（包括手术和放疗）的方式，降低了腋窝淋巴结阳性患者的淋巴结清扫的比率。同样，秉着这样的理念——更充分的系统治疗及更少的局部治疗——让我们来看看刊登在NEJM上的两篇姐妹随机对照实验（RCT）：EORTC（欧洲癌症研究治疗组织）22922-10925及NCIC MA.20研究研究。

首先，由EORTC主持的这个临床试验，主要研究在全乳放疗（保乳时）或胸壁照射（全乳切除时）的基础上——我们称之为标准放疗，再加入内乳淋巴结和正中锁骨上淋巴结放疗是否能够进一步改善早期乳癌患者的预后。不考虑腋结浸润数目（乳房正中或内侧肿瘤的患者）或者淋巴结阳性（乳房外侧肿瘤的患者）的情况下，作者将乳癌患者随机分配进入（a）标准放疗+淋巴结放疗组或（b）仅标准放疗组亦即对照组。主要终点是总生存率，次要终点是无病生存率（DFS）、远处无病生存率（D-DFS）和乳癌相关死亡率。试验共纳入4044名患者；治疗情况如下：手术保乳率为76.1%，在行全乳切除的患者中，73.4%进行了胸壁放疗，几乎全部（99%）的腋结阳性患者和1/3（66.3%）的腋结阴性患者接受了系统辅助治疗。结果：在10年的随访中，加做淋巴结放疗的患者和对照组的总生存率分别为82.3%和80.7%（HR 0.87，P 0.06）；DFS在淋巴结放疗组和对照组分别是72.1%和69.1%（HR 0.89，P 0.04）。结论：早期乳癌患者加做淋巴结放疗对总生存率有临界的疗效，DFS和D-DFS有显著改善。

再看一下MA.20试验，它的研究对象是腋淋巴结阳性及腋结阴性伴有高危因素的患者，对患者进行保乳手术及系统的辅助治疗后，患者是否能够进一步从淋巴结放疗中获益。作者将患者随机分配进入（a）全乳放疗+局部淋巴结放疗组（包括内乳、锁骨上、腋淋巴结）或者（b）仅全乳放疗组亦即对照组。研究主要终点是总生存率，次要终点是DFS，同侧局部无复发率，远处无病生存率（D-DFS）。试验共纳入1832名患者，中位随访时间为9.5年。在10年随访期间，淋巴结放疗组和对照组的总生存率并未见到明显差异，分别为82.8% vs 81.8%（HR 0.91，P 0.38）；DFS在淋巴结放疗组合对照组分别为82%和77%（HR 0.76，P 0.01）。行淋巴结放疗的患者相对于对照组来说，患急性肺炎和淋巴水肿的概率显著增高。

虽然这两个临床试验在技术细节上有些不同，但研究人员都是比较了标准的乳癌放疗和局部乳房&淋巴结区域放疗之间的效果差异，结果是有共通性的：尽管增强放疗都能够降低局部和远处复发率，但是在总生存率上都没有进一步的提高。

让我们仔细分析一下这两个试验。这两个研究分别进行在2000-2007年和1996-2004年间进行，试验中使用的化疗是当时的标准治疗，由于距今最远有近20年的时间，所以并不是所有的患者都使用了现今最有效的紫杉类化疗药、曲妥珠单抗、和更有效的内分泌治疗。并且进行腋窝清扫的患者也不是很多，这可能是因为患者用局部淋巴结放疗代替了腋窝清扫手术。10年随访期间，没有进行局部放疗患者的局部淋巴结复发率在这两个研究中分别为2.7%和4.2%。这个局部复发率和其他类似的临床试验相比如何呢？

这让我们想起另外两个著名的试验：ACSOGZ0011和AMAROS研究，这两个试验都是研究乳癌患者在前哨淋巴结活检（SLNB）确认为腋淋巴结阳性后，是否进一步（vs 不进行）腋窝清扫。让我们选择ACSOG Z0011和AMAROS研究试验中进行了腋窝清扫而未进一步进行淋巴结放疗的那部分患者来看，他们的5年结局部复发率都是低于0.5%的。值得注意的是，这里的研究对象都是已经SLNB确诊的腋窝淋巴结转移阳性的患者，所以0.5%复发率是让人十分满意的。而本文介绍的EORTC研究和MA.20研究——患者分别有44%和10%的患者初诊是没有淋巴结转移的——总体分期更靠前但是局部复发率却更高一些。

EORTC、MA.20和其他的一些研究都表明在标准放疗的基础上加做淋巴结放疗似乎有临界的生存率获益但不十分明显，这似乎意味着，有些人确实是能够从淋巴结放疗中获益的，只是哪些人需要进一步行局部淋巴结放疗我们清楚。那我们先看哪些情况下加做淋巴结放疗是基本没有争议的。首先，就是腋淋巴结阴性的患者不需要淋巴结放疗，因为SLNB检查为阴性的患者淋巴结复发率小于1%，且孤立的内乳淋巴结转移又十分罕见；其次，瘤负荷比较大的那些患者——有四个以上淋巴结或者淋巴结包膜外浸润的患者——是比较明确需要行淋巴结放疗的。

那么关键就在于1-3个淋巴结转移的情况，尤其是那些原发灶比较小的情况（小于5cm的肿瘤）的人，到底是否需要进行淋巴结放疗。十几年前做的临床研究表明，如果这部分患者行全乳切除后再行标准放疗，确实能够提高生存率，但是在做这些研究时的5年局部复发率高达17%，远高于目前局部复发率。目前的临床实践发现，如果选择那些其中一部分患者给予标准放疗（而不是全部的1-3LN+患者），那么1-3淋巴结阳性总体患者的5年复发率可以降到3-4%的水平。如果因此，我们是否可以从标准放疗的结果中推论，1-3个淋巴结阳性的患者并不是全部都需要淋巴结放疗，仅仅挑选那些有不良预后因素的患者即可，比如，50岁以下的患者、肿瘤淋巴管浸润、高级别组织学分级、不良分子分型、肿瘤直径较大等等。

由于历史原因，目前的指南上对于放疗的建议，还是完全基于肿瘤的瘤负荷，并未纳入系统治疗的效果预测、肿瘤的分子亚型对于局部复发率的控制。对于ER阳性的患者来说，目前有基因检测的工具将患者的预后和疗效分层，10年乳癌的局部复发率从5%到16%不等。如果目前对于非选择未分层的患者进行研究表明淋巴结放疗的获益有限，那么，何不将患者分层进行研究/治疗呢？确实也有越来越多的研究也证实了基因表型或许可以作为患者是否需要腋结放疗的依据。

总结一下，从今天分析的两个临床研究来看，总生存率并不会因为在标准放疗的基础上加做了淋巴结放疗而明显改善，虽然局部复发率能够下降一些。这两个较久远的临床研究的局部复发率高于近期的临床数据，近期复发率的降低可能是归功于近几年施行的有效的系统辅助治疗和乳癌患者分层治疗。所以，这个问题目前我们仍然没有明确的答案“是”或者“不是”，需要努力的把真正能够从淋巴结放疗中获益的那部分患者挑选出来。