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早期三阴性乳腺癌免疫治疗如何精准选人群：阿替利珠单抗III期研究锁定高TILs及BLIA亚型

10月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种恶性程度较高的乳腺癌亚型，因雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性表达而得名。该亚型缺乏内分泌治疗和抗HER2靶向治疗的靶点，长期以化疗为主要系统治疗手段。近年来免疫检查点抑制剂（ICI）在TNBC领域开展了大量研究，但其在早期新辅助治疗中的获益证据仍较有限，不同ICI能否同样获益有待验证。一项发表在Nature Medicine的III期随机对照试验NSABP B-59/GeparDouze研究，旨在评估阿替利珠单抗联合标准新辅助化疗治疗II至III期TNBC的疗效与安全性，【肿瘤资讯】将对该研究进行完整梳理与解读。

TNBC化疗获益有限预后较差，免疫治疗为新方向

TNBC约占全部乳腺癌的15%至20%，具有发病年龄早、组织学分级高、内脏转移风险大和预后较差等特点。新辅助化疗是II至III期TNBC的标准治疗策略，治疗后能否达到病理完全缓解（pCR）是评估疗效的重要指标。然而即使接受规范化疗，仍有较高比例的患者无法达到pCR，远期复发风险显著升高。TNBC具有较高的肿瘤突变负荷和相对较强的免疫原性，肿瘤微环境中常见肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）聚集，为ICI的应用提供了理论基础，且TILs水平与pCR率及远期生存密切相关，提示免疫微环境状态直接影响治疗结局。在晚期患者中，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇可延长程序性死亡配体1（PD-L1）阳性患者的无进展生存期（PFS）。在早期患者中，帕博利珠单抗联合新辅助化疗的KEYNOTE-522研究取得了无事件生存期（EFS）的显著改善。但不同ICI的疗效差异及获益人群的筛选仍需更多研究验证。

多中心随机双盲对照：新辅助化疗加用阿替利珠单抗

NSABP B-59/GeparDouze研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验。研究于2017年12月至2021年5月在美国、德国、加拿大和西班牙的353个中心入组患者。共筛选2188例，最终1550例经中心确认的II至III期TNBC患者按1：1随机分配至阿替利珠单抗组或安慰剂组。两组基线特征均衡，中位年龄49岁，淋巴结阳性占41.9%，肿瘤大于3厘米者占41.3%，PD-L1阳性占45.2%，组织学3级占81.1%。

图1 患者入组流程图

所有患者接受标准新辅助化疗，先予紫杉醇每周一次联合卡铂每3周一次，共4周期。随后予多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺，每2周或每3周一次，共4周期。阿替利珠单抗组在上述化疗基础上加用阿替利珠单抗1200毫克静脉注射，安慰剂组加用等量安慰剂，均为每3周一次。术后辅助阶段继续用药，总疗程为1年。主要终点为EFS，次要终点包括pCR率、无远处转移生存期（DDFS）、总生存期（OS）和安全性，并将TILs和基于信使核糖核酸（mRNA）的分子亚型作为探索性分析指标。

研究结果

主要终点EFS未达显著性，pCR率显著提高且高危亚组获益更明显

截至2024年9月16日，中位随访46.9个月，阿替利珠单抗组发生EFS事件110例，安慰剂组133例。阿替利珠单抗组4年EFS率为85.2%，安慰剂组为81.9%，分层HR为0.800，P值为0.083，未达统计学显著性。阿替利珠单抗组与安慰剂组的4年DDFS率分别为87.5%和85.2%，4年OS率分别为90.2%和89.5%，均未达显著性。次要终点pCR率方面，阿替利珠单抗组为63.3%，安慰剂组为57.0%，绝对差异6.3%，差异具有统计学意义。阿替利珠单抗组中达到pCR者4年EFS率为93.0%，未达到者为71.3%。预设亚组分析显示不同人群获益不一致，淋巴结阳性患者HR为0.623，肿瘤>3cm患者HR为0.653，TILs≥30%患者HR为0.553，提示淋巴结负荷较大、肿瘤体积较大及免疫原性较强的患者可能获益更多。

图2 时间-事件终点分析（含EFS、DDFS、OS曲线及亚组森林图）

免疫相关不良事件增加，总体安全性可控

阿替利珠单抗组治疗期间出现的不良事件（TEAE）中，3级及以上者占75.3%，安慰剂组为73.4%，两组发生率相近。免疫相关不良事件发生率分别为27.6%和11.4%，最常见为甲状腺功能减退。严重不良事件发生率分别为35.2%和30.2%。新辅助阶段阿替利珠单抗组25.5%的患者因不良事件停用研究药物，安慰剂组为18.8%。治疗期间两组分别有5例和3例患者死亡，均与研究药物无明确因果关系或原因不明，总体安全性可控。

高TILs与BLIA为主要获益人群，BLIS的TGF-β通路提供联合治疗新靶点

研究对1543例患者进行了TILs集中评估，低水平者占22.7%，中等水平者占39.5%，高水平者占37.8%。高水平患者4年EFS率为88.4%，显著高于低水平患者的79.5%，pCR率也达68.6%。在高水平患者中，阿替利珠单抗组4年EFS率为91.9%，安慰剂组为84.8%，差异具有统计学意义。尤其值得关注的是，淋巴结阳性且高水平TILs的患者从阿替利珠单抗治疗中获益最为显著，3年EFS率较安慰剂组绝对提高15.1%，HR为0.34。淋巴结阳性肿瘤中BLIA亚型和高TILs的比例显著高于淋巴结阴性肿瘤，可能与肿瘤细胞经淋巴结激活全身免疫系统后形成免疫激活微环境有关。

对482例患者进行基于mRNA的TNBC四亚型分类，基底样免疫激活型（BLIA）占51.9%，基底样免疫抑制型（BLIS）占35.5%，腔面雄激素受体型（LAR）和间质型（MES）分别占7.7%和5.0%。BLIA患者EFS获益的HR为0.451，是四亚型中唯一显示显著获益的人群，BLIS亚型则未显示获益。中等水平TILs人群疗效不明确的原因可能是该群体为高度异质性的混合群体，其中50.7%为BLIA，39.3%为BLIS，获益与不获益的患者相互掺杂，导致中等水平TILs人群未显示出显著的整体获益。高水平TILs的肿瘤主要为BLIA，基因富集分析显示BLIS肿瘤中免疫反应及转化生长因子β（TGF-β）通路相关基因表达升高，提示该亚型存在免疫抑制微环境，也为后续免疫联合TGF-β抑制剂的治疗策略提供了明确靶点。

图3 分子亚型分析

小结

NSABP B-59/GeparDouze研究表明，在标准新辅助化疗基础上加用阿替利珠单抗未能显著改善II至III期TNBC患者的EFS，但可显著提高pCR率，安全性总体可控。亚组和探索性分析显示，淋巴结阳性、高水平TILs及BLIA亚型患者可能获益更大，而低风险、免疫原性弱的患者难以从免疫治疗中获益。这一结果否定了TNBC全人群加用免疫治疗的策略，提示未来必须基于TILs定量和分子亚型进行精准人群筛选，BLIS亚型的TGF-β通路激活也为免疫联合TGF-β抑制剂等新型治疗策略提供了方向。

参考文献

Loibl S, Tang G, Nekljudova V, Rastogi P, Rachakonda S, Reinisch M, Acosta J, Schneeweiss A, Hilton C, Seiler S, Bhargava R, Karn T, Cortazar P, Moreno F, Andersen J, Christensen S, Klare P, Murali S, Morales S, Huober J, Boileau JF, Rodriguez-Lescure A, Boudreau D, Polewski PJ, Teply-Szymanski J, Mouta J, Mamounas EP, Denkert C, Wolmark N, Geyer CE Jr. Atezolizumab in early triple-negative breast cancer: the randomized phase 3 NSABP B-59/GeparDouze trial. Nat Med. 2026 Sep 1. doi: 10.1038/s41591-026-04565-6.

责任编辑：肿瘤资讯-Sicily
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily

10月08日

房立华

济南市长清区人民医院 | 内科

感谢分享，受益匪浅

10月08日

陈志成

漳州正兴医院 | 药剂科

好好学习天天向上

10月08日

陈志成

漳州正兴医院 | 药剂科

好好学习天天向上