人表皮生长因子受体2（HER2）阳性约占乳腺癌患者的20%，该分子特征是肿瘤预后不良、易发生复发转移的核心驱动因素。曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）的问世改写了HER2阳性亚型乳腺癌的治疗格局；而曲妥珠单抗联合帕托珠单抗的HER2双重阻断联合细胞毒性化疗方案，将新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）率提升至60%以上。大量循证医学证据证实，pCR是预测患者远期无事件生存及总生存的有力替代终点，由此确立了新辅助治疗在指导后续全身辅助治疗中的核心地位。
随着临床化疗方案逐步向无蒽环类方案演进，由紫杉类药物联合卡铂、曲妥珠单抗及帕妥珠单抗组成的TCbHP方案，成为Ⅱ-Ⅲ期HER2阳性早期乳腺癌一线新辅助标准方案。然而，这一方案在临床实践中可带来显著血液学毒性、严重胃肠道不良反应，还存在潜在周围神经毒性，明显影响患者治疗耐受性与长期生活质量。因此，当前肿瘤临床的核心命题已不再是单纯叠加治疗强度，而是基于肿瘤生物学特征区分不同复发风险人群：对适宜人群合理实施降阶梯治疗以规避不必要的治疗毒性；对真正高危亚群实施升阶梯强化治疗，推动该领域走向更加个体化、精准化的诊疗时代。近期，一项发表于Journal of Clinical Oncology的综述，系统探讨了HER2阳性早期乳腺癌中基于风险的辅助治疗优化策略。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。
化疗“去卡铂”：从TCbHP到THP方案的减毒演进
在经典TCbHP方案中，卡铂是重度骨髓抑制与胃肠道不良反应的首要诱因。近年公布的HELEN-006、neoCARHP两项大型Ⅲ期临床试验提供里程碑式证据：对于绝大多数HER2阳性患者，新辅助阶段撤除卡铂的THP方案，可获得与标准TCHP方案相近的pCR率（64%-66%），同时显著降低血液学及消化系统毒性。因此在强效曲帕双靶治疗基础上，化疗减毒具备可行性，且不牺牲短期抗肿瘤疗效。
在“去卡铂”的临床实践中，紫杉类药物的选择与给药频次尤为关键。CompassHER2-pCR等多项研究显示，紫杉醇周疗给药模式实现pCR的能力显著优于每3周多西他赛，是“去卡铂”后优选的化疗基础方案。同时，紫杉醇周疗可带来累积性周围神经毒性，若患者合并基础神经病变或无法耐受该不良反应，临床需考虑其他替代化疗方案。
值得注意的是，现阶段“去卡铂”的降阶梯策略适用人群主要限定于临床Ⅱ期患者。现有大型研究入组的局部晚期（Ⅲ期）受试者占比不足1/3，尚无充分证据支持在肿瘤负荷更高的Ⅲ期人群中常规去除卡铂。因此，针对Ⅲ期患者、携带胚系BRCA1/2致病突变的HER2阳性患者，含卡铂方案仍具备不可替代的治疗价值。
化疗疗程的精细化调整：动态影像学指导下的个体化周期缩减
传统新辅助化疗多固定为6个治疗周期，但对于HER2驱动特征明确、对治疗敏感的肿瘤，增加化疗周期仅能带来十分有限的缓解率提升，反而会显著升高周围神经病变等蓄积性毒性风险。CompassHER2-pCR研究仅采用4周期THP方案即可获得理想的病理缓解效果，提示对相当一部分患者，缩短化疗暴露时长就足以实现肿瘤深度病理退缩。
TRAIN-3研究建立的自适应治疗策略是另一项重要突破：该方案每3个治疗周期实施一次乳腺增强磁共振（MRI）评估，对早期达到影像学完全缓解（rCR）的HER2阳性患者，提前终止化疗并直接实施手术。随访数据表明，经影像学评估后提前停药的治疗敏感人群，3年无事件生存率仍＞95%，同时明显减少中重度周围神经毒性发生。这一结果提示化疗周期应该依据肿瘤治疗过程中的退缩反应个体化缩短疗程，具备良好的安全性与临床可操作性。
基于生物标志物筛选的曲帕双靶治疗适用边界
完全摒弃细胞毒性化疗、仅使用曲帕双靶向HER2阻断，是减毒治疗的方向。但对于未经分子筛选的普通人群，单纯曲帕双靶治疗的pCR率通常低于35%；尤其对于兼具激素受体阳性的三阳性乳腺癌，单纯双靶的病理缓解率更低。这说明对大多数患者，细胞毒性化疗仍是清除肿瘤病灶的基础，不可盲目采用无化疗模式。
想要安全开展无化疗新辅助方案，应借助多维度生物标志物筛选出高度依赖HER2信号通路的肿瘤。现有研究提示，同时满足HER2高表达（IHC 3+）、PAM50分型为HER2富集亚型、HER2DX评分高、肿瘤浸润淋巴细胞丰富的肿瘤，对单纯双靶治疗高度敏感，无化疗模式下pCR可达40%-60%。而约30%肿瘤存在PIK3CA下游通路激活突变，可绕过HER2通路持续驱动肿瘤增殖，这部分患者几乎无法从无化疗双靶方案中获益。
由于入组筛选条件严苛、耐药机制复杂，双靶无化疗方案目前仍处于临床研究探索阶段，在获得高级别前瞻性验证证据之前，这一策略尚不能作为常规临床推荐方案。
功能影像学与早期循环肿瘤DNA清除指导自适应治疗干预
传统术后病理评估存在明显滞后性，无法在新辅助治疗过程中指导方案调整，而功能影像学与液体活检技术有望解决这一短板。当HER2通路被抑制后，肿瘤细胞葡萄糖摄取会快速下降。PHERGain等研究发现，新辅助治疗第15天或2周期结束时，PET-CT检测肿瘤最大标准化摄取值（SULmax）下降＞40%的代谢敏感患者，与最终实现pCR及良好远期无病生存高度相关。
在分子层面，循环肿瘤DNA（ctDNA）的早期清除在动态分层中展现出更优异价值。新辅助治疗第3周即可实现血浆ctDNA转阴的患者，获得pCR及良好远期预后的概率数倍于ctDNA持续阳性的患者。这提示在未来的治疗路径中，可在起始采用低毒性方案开展治疗，结合第3周ctDNA转阴状态及功能影像学代谢反应对患者分层——治疗敏感者继续维持减毒方案，未达应答标准的患者及时升级联合化疗，实现全程动态、精准的治疗策略调整。
新型ADC单药替代方案遇阻与高危人群升阶梯强化权衡
抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性早期乳腺癌中的研究形成两种截然不同的探索方向。早期尝试以恩美曲妥珠单抗（T-DM1）或德曲妥珠单抗（T-DXd）单药直接替代传统联合化疗的无化疗策略并未取得成功：例如DESTINY-Breast11研究中，T-DXd单药组因pCR率仅43%而提前终止，证实ADC单药不足以完全替代多药联合化疗。
在2025年欧洲肿瘤内科学会年会中，针对高危人群的ADC升阶梯强化策略取得重要突破。DESTINY-Breast11研究显示，4周期T-DXd序贯THP的新辅助方案，pCR率显著优于密集蒽环类化疗方案（67.3%对比56.3%），为局部晚期患者提供了高效的无蒽环治疗选择。在术后辅助治疗阶段，DESTINY-Breast05进一步证实，新辅助后存在残留病灶（non-pCR）的高危患者，T-DXd相比既往标准T-DM1可更大程度降低侵袭性复发风险。
在疗效显著的同时，临床应高度警惕T-DXd相关肺部不良反应。早期乳腺癌辅助强化队列中，T-DXd所致间质性肺病发生率接近10%，且存在致死风险，因此临床不可泛化使用该强化方案。对于残留病灶负荷极小、合并基础呼吸系统疾病、耐受性较差的患者，安全性更优的T-DM1仍是重要标准治疗选择。
脑转移风险与中枢保护性治疗的探索
随着全身系统治疗疗效提升，孤立性中枢神经系统复发成为不容忽视的临床问题。大量随访数据显示，即便新辅助治疗后乳腺及腋窝达到pCR，仍不能完全规避脑转移风险，此类复发常表现为单纯颅内病灶。这一临床难题主要源于药代动力学屏障：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子单抗难以穿透完整血脑屏障，中枢神经系统成为微转移灶逃逸全身治疗清除的庇护场所，而血浆ctDNA对于仅局限于中枢的病灶检出灵敏度有限。既往大型辅助研究证实，单纯增加外周血大分子抗体暴露剂量，无法降低脑转移发生风险。当前，具备良好血脑屏障穿透能力的小分子酪氨酸激酶抑制剂（奈拉替尼），以及颅内抗肿瘤活性优异的新一代ADC药物，为破解该难题带来希望。多项旨在预防中枢复发的前瞻性临床试验正在开展，有望重塑未来辅助阶段的中枢保护治疗格局。
结语
HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗，已经告别简单叠加化疗药物的经验医学时代，转向以肿瘤固有生物学特征、治疗过程动态应答为核心的精准医学模式。当前循证依据有望催生出一套更加理性的临床决策框架：对于多数临床Ⅱ期患者，以每周紫杉醇为基础的去卡铂THP方案，逐步成为兼顾治愈疗效与治疗耐受性的优选方案；针对HER2通路高度依赖、生物标志物表现理想的特定人群，基于早期功能影像学代谢应答、ctDNA清除状态指导的化疗周期缩减乃至无化疗方案，为减毒治疗提供充满前景的方向；而针对局部晚期、初始高危、术后存在残留病灶的难治性病例，新型ADC药物及具备中枢保护活性的小分子药物序贯应用，为构筑更牢固的生存防线提供有力手段。未来临床实践，将在保障远期治愈率的前提下，最大限度避免不必要的机体损伤，真正实现兼顾生存时长与生存质量的风险分层个体化治疗。
Kleeman SO, Stearns V. Risk-Adapted Optimization of Neoadjuvant Therapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol. Published online September 9, 2026. doi:10.1200/JCO-26-01423
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