2026年10月7日，《新英格兰医学杂志》在线发表华盛顿大学医学院Fred Hutchinson癌症中心Sara Alsterlind Hurvitz教授的长篇综述。这篇综述梳理了2020年以来乳腺癌系统治疗领域的研究进展，并按照激素受体（HR）表达与HER2状态划分的三大临床亚型分别展开论述。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。
自2020年以来，随着靶向治疗、抗体偶联药物及免疫治疗在各生物学亚型乳腺癌中的应用拓展，乳腺癌的系统治疗取得了快速发展。肿瘤分子谱分析与胚系检测的结合应用，推动了生物标志物指导下的个体化治疗策略不断完善。
对于HR+/HER2-乳腺癌，CDK4/6抑制剂仍是基础治疗方案；而PI3K通路抑制剂、口服选择性雌激素受体降解剂（口服SERD）以及抗体偶联药物的出现，彻底改变了内分泌耐药后的疾病管理模式。对于HER2+乳腺癌，抗体偶联药物（尤其是德曲妥珠单抗）显著改善了患者预后，且已逐步应用于更早线治疗，这一进展正在重塑乳腺癌的治疗范式。对于三阴性乳腺癌，免疫检查点抑制剂同时提升了转移性与早期患者的生存获益。在所有亚型中，以治愈为目的的方案愈发强调基于风险分层的升阶与降阶策略。不过当前该领域仍存在诸多待解难题，包括优化治疗序贯方案、明确预测性生物标志物、整合循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析等新兴技术，以及保障高价治疗手段的公平可及性。
自2020年以来，共有17种靶向治疗药物获批上市或新增适应症，其中包括1种单克隆抗体、3种抗体偶联药物、1种免疫检查点抑制剂、3种PAM通路抑制剂、4种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、1种HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂、1种PARP抑制剂，以及3种CDK4/6抑制剂。
表：新获批药物或新获批适应症
与此同时，诊断与预后评估已越来越深度融入临床治疗决策过程。目前，常规肿瘤分子谱分析的范畴已不再局限于判定HR与HER2状态，更可通过更全面的胚系基因检测作为补充，从而落地生物标志物指导下的个体化治疗策略。研究方向愈发聚焦于在不折损疗效的前提下，为患者量身定制治疗方案。
表：生物标志物进展
HR+/HER2-乳腺癌治疗进展
约70%的乳腺癌为HR阳性、HER2正常表达（即HER2阴性）。多年来，该亚型的治疗进展平缓，且主要局限于序贯内分泌治疗方案，包括他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦），以及肌内注射型选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群。2012年，mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗获批，成为内分泌治疗进展后患者治疗的里程碑事件，但该方案并未显著改善患者总生存期（OS），患者三线治疗通常仍采用化疗。2015年，口服CDK4/6抑制剂的问世打破了这一局面。
尽管部分研究提示疾病进展后继续使用CDK4/6抑制剂仍有获益，但当前治疗重点已逐渐转向作用于其他信号通路的药物。仅过去3年间，就有10种新药获批用于转移性HR+/HER2-乳腺癌的治疗，其中包括3种PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、4种口服SERD以及3种抗体偶联药物，足见该领域研发进程的加速。
PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变见于超过40%的HR+/HER2-乳腺癌，是导致内分泌耐药的重要机制。自依维莫司首次获批以来，又有4种PI3K通路靶向药物 —— alpelisib、卡匹色替、伊那利塞和gedatolisib获批用于转移性疾病的治疗。对于既往接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者，后续治疗方案的选择需以分子检测结果为指导。PI3K通路改变通常是肿瘤发生早期的驱动事件，几乎存在于所有肿瘤细胞中；与之不同，ESR1突变通常在治疗过程中获得，约40%既往接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者会出现该突变。口服SERD的问世，拓展了一线治疗之后的内分泌治疗选择。尽管这类药物对ESR1突变型和野生型肿瘤均有活性，但在ESR1突变肿瘤中获益最显著，疗效优于标准单药内分泌治疗。目前已有3种口服SERD—— elacestrant、imlunestrant和vepdegestrant获批，用于既往接受过至少一线内分泌治疗、携带ESR1突变的转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。2026年，另一种口服SERD camizestrant获FDA加速批准，可与CDK4/6抑制剂联合使用，适用场景为：患者接受芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗期间，血液中ctDNA检测出ESR1突变，且影像学尚未发现肿瘤进展。该获批是肿瘤药物监管领域的范式转变 —— 这是首次基于血液中耐药相关分子信号、而非传统影像学或临床进展来决定更换治疗方案的获批适应症。此外，更多新型联合方案仍在研究中；Ⅲ期evERA试验结果显示，在CDK4/6抑制剂治疗进展后，口服SERD giredestrant联合依维莫司的无进展生存期（PFS）优于内分泌治疗联合依维莫司方案。
既往，HR+晚期乳腺癌患者在内分泌治疗进展后，通常接受序贯单药化疗。过去4年间，随着3种搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷的抗体偶联药物 —— 德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗和德达博妥单抗获批，这一治疗范式发生了转变。尽管德曲妥珠单抗以HER2为靶点，但其可穿透细胞膜的药物载荷可发挥旁观者效应，使其对HER2低表达和极低表达的肿瘤也具有抗肿瘤活性，而这类肿瘤占所有乳腺癌的三分之二以上。DESTINY-Breast04试验结果显示，在HER2低表达患者中，德曲妥珠单抗的PFS和OS均显著优于化疗。
此外，DESTINY-Breast06试验证实，对于既往未接受过化疗、肿瘤为HER2低表达或极低表达的患者，德曲妥珠单抗同样具有治疗获益；其中HER2低表达定义为免疫组化（IHC）评分1 +或2 +且原位杂交结果阴性，HER2极低表达定义为IHC评分0分、但1%~10%的肿瘤细胞存在细胞膜染色。戈沙妥珠单抗和德达博妥单抗均以Trop-2为靶点，研究显示二者用于既往接受过化疗的患者时，PFS均优于化疗；且目前戈沙妥珠单抗已证实可带来显著的OS获益。
HER2+乳腺癌治疗进展
HER2扩增见于约15%~20%的乳腺癌，是该亚型的关键致癌驱动因素。随着HER2靶向治疗药物的研发，这一既往预后极差的乳腺癌亚型，如今已成为预后最佳的乳腺癌亚型之一。目前，FDA已批准8种HER2靶向治疗药物（3种单克隆抗体、3种口服酪氨酸激酶抑制剂、2种抗体偶联药物），另有更多药物处于临床研发后期阶段。
自2012年帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗临床评估（CLEOPATRA）试验结果公布以来，THP方案 —— 紫杉类化疗诱导治疗联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗，后续以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗维持治疗直至疾病进展 —— 成为 HER2 阳性转移性乳腺癌的标准一线治疗方案。该方案带来了前所未有的近19个月中位PFS，中位OS接近5年。此后不久，抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗获批，用于既往接受过紫杉类药物联合曲妥珠单抗治疗的患者。十余年间，上述方案始终是转移性疾病的标准一线、二线治疗方案。
2019年，HER2靶向抗体偶联药物德曲妥珠单抗在一项纳入多线经治患者的单组Ⅱ期研究中展现出显著疗效，客观缓解率超过60%，中位PFS超过16个月，因此获得加速审批。后续Ⅲ期试验（DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast02）进一步证实了其获益，确立了德曲妥珠单抗在曲妥珠单抗联合紫杉类治疗失败后的标准治疗地位，也推动了DESTINY-Breast09试验的开展。该试验对比了德曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗，与标准THP方案一线治疗的疗效。初步结果显示，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组的中位PFS较标准治疗组显著延长13.8个月（40.7个月 vs 26.9个月），该方案也因此于2025年末获批。
尽管HER2扩增是该亚型最主要的致癌驱动因素，但肿瘤生物学特征与治疗耐药还受其他信号通路及其与HER2通路交互作用的影响。约三分之二的HER2+乳腺癌同时表达激素受体。临床前研究数据支持同时靶向HER2信号通路、雌激素受体通路，并通过CDK4/6抑制剂阻断细胞周期进程。Ⅲ期PATINA试验评估了HR+/HER2+转移性患者，在一线诱导化疗后，标准曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗维持治疗加内分泌治疗的基础上，加用哌柏西利的疗效。结果显示，加用哌柏西利组的无进展生存期较标准治疗组延长15个月（哌柏西利组 44.3 个月 vs 标准治疗组 29.1 个月）。尽管总生存期数据尚未公布，该方案作为HR共表达患者的维持治疗方案已被纳入临床指南，并于2026年6月获FDA批准。
目前HER2+转移性乳腺癌有两种一线治疗策略：一种是曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 紫杉类诱导治疗，后续以曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗维持（HR+患者可联合内分泌治疗，并考虑加用哌柏西利）；另一种是德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗持续治疗直至疾病进展。
三阴性乳腺癌治疗进展
约15%的乳腺癌不表达激素受体（HR），也不存在HER2过表达，这类乳腺癌被定义为三阴性乳腺癌。该亚型目前尚无成熟的靶向治疗手段。历史上，这种侵袭性强、分子异质性高的乳腺癌亚型诊疗进展缓慢，患者预后也差于其他乳腺癌亚型。但在过去5年间，无论是转移性疾病还是治愈性治疗领域，该亚型的诊疗都出现了突破性进展。
2020年，基于KEYNOTE-355试验结果，帕博利珠单抗获批用于转移性三阴性乳腺癌的治疗。该试验显示，对于PD-L1阳性肿瘤患者，在标准化疗（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇，或吉西他滨联合卡铂）基础上加用帕博利珠单抗，可显著改善PFS与OS。PD-L1阳性定义联合阳性评分（CPS）≥10，约40%的三阴性乳腺癌患者为PD-L1阳性。（CPS计算方式：PD-L1染色的肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞总数除以存活肿瘤细胞总数，再乘以100）
该方案一直是PD-L1阳性转移性乳腺癌的标准一线治疗方案，直至2025年末ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验结果公布。该试验中，戈沙妥珠单抗（基于ASCENT试验结果，于2020年获批用于经治转移性三阴性乳腺癌）联合帕博利珠单抗，与化疗联合帕博利珠单抗的一线治疗方案进行对比。结果显示，以戈沙妥珠单抗为基础的方案可使中位PFS相对改善35%，差异具有统计学意义；OS数据尚未成熟，但该方案目前已获FDA批准，被认为是PD-L1阳性疾病合理的一线替代治疗选择。对于PD-L1阴性肿瘤或不适合接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，戈沙妥珠单抗与德达博妥单抗已被证实作为一线治疗具有临床获益。
三阴性乳腺癌的治愈性治疗同样取得了进展。2017年，研究证实卡培他滨辅助治疗可改善标准新辅助化疗后仍有残留病灶患者的预后，该治疗策略也因此得到广泛应用。2021年，基于Ⅲ期KEYNOTE-522试验结果，帕博利珠单抗获批用于高危早期三阴性乳腺癌的治疗。该试验中，在蒽环类、紫杉类、铂类为基础的新辅助化疗基础上加用帕博利珠单抗，术后继续以帕博利珠单抗辅助治疗完成1年全程治疗，可显著改善Ⅱ期或Ⅲ期患者的病理完全缓解率、无事件生存期与OS。值得注意的是，该获益与PD-L1表达状态无关，因此对于Ⅱ期或Ⅲ期疾病的治愈性新辅助治疗，无需通过生物标志物筛选患者。
一项不含蒽环类的新辅助方案（包含紫杉类、铂类药物与帕博利珠单抗）在Ⅱ期研究中展现出良好的抗肿瘤活性，目前正在Ⅲ期SCARLET试验（三阴性乳腺癌早期短程无蒽环类化疗 - 免疫治疗研究，NCT05929768）中开展进一步评估。更多正在开展的研究正聚焦于通过降阶与升阶策略优化治愈性治疗方案。
结 语
在所有乳腺癌主要亚型中，靶向治疗、抗体偶联药物与免疫治疗已重塑了临床治疗路径，同时延长了转移性疾病与治愈性治疗场景下的患者生存期。如今，临床治疗决策不仅依据肿瘤亚型，还越来越多地参考分子变异特征与个体风险分层，这反映出诊疗模式正整体向基于生物学信息的个体化医疗方向转变。随着这些治疗进展不断向疾病更早期阶段渗透，临床医生也越来越需要在治疗强度与长期毒性、生活质量、癌症生存管理之间寻求平衡。未来的核心挑战在于，如何将这一快速迭代的循证证据体系转化为兼具疗效与可持续性的治疗策略，确保不断丰富的治疗手段能切实改善全谱系乳腺癌患者的临床结局。
[1] Hurvitz SA. Advances in systemic treatment of breast cancer. N Engl J Med 2026;395:1409-25.
排版编辑：cm
苏公网安备32059002004080号
