整理：阿文
来源：肿瘤资讯
疾病及研发背景：
内分泌治疗是前列腺癌的主要治疗方法，绝大多数患者起初对去势治疗（包括手术和药物）或联合雄激素剥夺治疗是有效的，但绝大多数患者在内分泌治疗后会出现疾病进展，转变为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC；CRPC的旧称为激素抵抗性前列腺癌，即hormone hormone-refractory prostate cancer, HRPC）。2004年之前HRPC的治疗手段非常有限，包括：抗雄药物互换、抗雄药物加量、酮康唑、雌激素、化疗等。对于HRPC化疗的探索已经有很长的时间，但是结果非常令人失望。在一个对于26项针对化疗用于晚期前列腺癌二期研究的系统评价发现，仅6种化疗药物客观缓解率大于10%，中位总生存仅为10-12个月[2]。20世纪90年代两个研究证实了相比波尼松单用，米托蒽醌联合波尼松可以缓解晚期前列腺癌患者的疼痛，降低PSA，并改善生活质量，但没有改善总生存[3,4]。因此当时米托蒽醌联合波尼松成为HCPR患者化疗的标准选择。II期研究证实了多西他赛能够在大约50%的HRPC患者中产生PSA缓解（定义为PSA降低至少50%），值得进行III期研究进一步验证其疗效与安全性[5]。
多西他赛治疗HRPC关键注册研究一览：
欧美地区多西他赛治疗前列腺癌关键III期：TAX327研究[5]
研究设计：这是一项随机对照、非盲、国际多中心III期研究（在24个国家进行）；比较多西他赛联合泼尼松与米托蒽醌联合泼尼松对于HRPC患者的疗效与安全性。主要研究终点为总生存，次要研究终点包括：疼痛、PSA水平、生活质量。
统计假设：本研究设定了三个比较，即：多西他赛每三周治疗组对比米托蒽醌、多西他赛每周治疗组对比米托蒽醌及多西他赛治疗组对比米托蒽醌。假设相比米托蒽醌，多西他赛治疗组风险比为0.75，双侧显著性水平定为0.05，90%的把握度，则需要1002例患者在出现535例死亡事件时进行分析。
结果：
从2000年3月到2002年6月，1066例转移性HRPC患者被1:1:1随机分配至米托蒽醌组、多西他赛每三周治疗组和多西他赛每周治疗组；三组均接受泼尼松治疗。
相比米托蒽醌组，多西他赛每三周治疗组显著改善总生存，风险比为0.76 (95% CI, 0.62 - 0.94; P=0.009)；而多西他赛每周治疗组没有显著改善总生存，风险比为0.91 (95% CI, 0.75 - 1.11; P=0.36)。米托蒽醌组、多西他赛每三周治疗组和多西他赛每周治疗组的中位OS分别为16.5个月、18.9个月、17.4个月；出现PSA降低至少50%的患者比例在三个治疗组分别为32%、45%和48%；出现疼痛缓解的患者的比例分别为22%、35%和31%；生活质量的改善患者比例分别为13%、22%和23%。多西他赛组不良事件发生率更高一些。
该研究纳入剂量相对较低的每周给药方案，试图降低治疗相关副作用；但是未证实每周给药方案没有改善安全性与耐受性，或者提高疗效。对于绝大多数患者，每三周给药方案更加方便，因此仍是多西他赛治疗的标准推荐。
结论：对于HRPC患者，相比米托蒽醌联合泼尼松，多西他赛每三周治疗联合泼尼松能够显著改善总生存，并能改善疼痛缓解、降低PSA和提高生活质量。
日本多西他赛治疗前列腺癌注册研究[6]
研究设计：本研究是一项单臂、开放性、II期研究，目的是评价多西他赛联合泼尼松在日本转移性HRPC患者的疗效与安全性。主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点包括：PSA缓解和安全性。值得注意的是，日本注册研究中多西他赛的剂量与西方关键III期研究不同，日本注册研究采用的剂量是70 mg/m2 ，这是基于多西他赛自1997年在日本批准以来，其他适应症的剂量为不超过70 mg/m2。
统计假设：假设预期肿瘤缓解率为15%（最低肿瘤缓解率为5%），70%的把握度，单侧显著性水平为5%，则需要40个患者。如果入选的患者中5%被排除出分析集，则最终需要42个患者。
结果：共43个患者可评价疗效与安全性。肿瘤客观缓解率为44.2%（90% CI, 31.2–57.8%)，即在43个患者中有19个患者为部分缓解（PR）。PSA缓解出现在44.4%的患者中（95%
CI, 27.9–61.9%)。最常见的可能与研究治疗相关的不良事件（任何级别）为脱发（88.4%）、厌食（65.1%）和疲劳（53.5%）。3/4级的白细胞减少和中性粒细胞减少发生率为81.4%和93.0%；但是3/4级发热性中性粒细胞减少发生率为16.3%，没有发热的感染发生率为14.0%，均比较低。
结论：该研究证实了对于日本转移性HRPC患者，多西他赛联合泼尼松同样有效、安全性可管理；与西方人群相似。
中国大陆地区多西他赛治疗前列腺癌注册研究[7]
研究设计：本研究是一项随机对照、开放性、III期研究，目的是评价多西他赛联合泼尼松在中国转移性HRPC患者的疗效与安全性。主要研究终点为总生存、次要研究终点包括：事件相关PFS（包括PSA、疼痛、肿瘤等）、客观缓解率、缓解持续时间，以及生活质量。
统计假设：统计假设为相比米托蒽醌组，多西他赛组可以延长中位总生存35%（患者入组时间为3年，随访2年）；统计学把握度为80%、单侧显著性水平为5%，则需要每组88个患者。估计可能有20%的患者不能用于评估主要研究终点；并且根据中国食品药品监督管理总局（CFDA）对于新药注册的要求，一般需要至少每组100例有效病例才能满足注册需求。最终本研究需要入组228例患者。
结果：
从2007年1月到2010年12月，在中国大陆15个研究中心共228个患者1:1随机分入多西他赛每三周治疗组和米托恩醌组；两组均接受泼尼松（10 mg，口服，每天给予）。中位总生存在多西他赛组和米托蒽醌组分别为21.88个月和13.67个月（风险比为0.63,95% CI为0.46–0.86，P = 0.0011）；提示多西他赛组中OS显著延长。事件相关PFS在多西他赛组显著改善。PSA缓解率在两组分别为35.11%和19.39%（P = 0.0155）。疼痛缓解率在多西他赛组显著性更高，分别为61.11%和23.08%（P = 0.0011）。两组间生活质量、肿瘤客观缓解率、PSA缓解持续时间和疼痛缓解持续时间没有统计学显著性差异。两组间总体安全性和耐受性可比。
结论：该研究证实了对于中国转移性HRPC患者，多西他赛联合泼尼松比米托蒽醌联合泼尼松显著性改善总生存，PSA缓解和疼痛。
多西他赛在前列腺癌关键研究历程总结：
多西他赛作为经典的化疗药物，其在西方转移性HRPC患者人群进行了大样本（1066例患者）的随机对照、国际多中心III期研究，证实其疗效肯定，安全性可管理；并且是第一个能够显著延长HRPC总生存的化疗药物。在亚洲地区进行的注册研究，其规模就相对较小：日本仅为43例的单臂、开放性II期研究；而中国则为一项与欧美注册研究设计基本一致的、样本量相对较小（228例）的随机对照、III期桥接性研究。
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参考文献：
1.TAXOTERE (Docetaxel) U.S. Label.
2.Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer 1993;71(3 Suppl.):1098–109.
3.Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy With Mitoxantrone Plus Prednisone or Prednisone Alone for Symptomatic Hormone-Resistant Prostate Cancer: A Canadian Randomized Trial With Palliative End Points. J Clin Oncol 1996;14:1756-1764.
4.Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone With or Without Mitoxantrone in Men With Hormone-Refractory Prostate Cancer: Results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 Study. J Clin Oncol 1999;17:2506-2513.
5.Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502–12.
6.Naito S, Tsukamoto T, Koga H, et al. Docetaxel Plus Prednisolone for the Treatment of Metastatic Hormone-refractory Prostate Cancer: A Multicenter Phase II Trial in Japan. Jpn J Clin Oncol 2008;38(5)365–372.
7.Zhou T, Zeng S-x, Ye D-w, Wei Q, Zhang X, Huang Y-r, et al. (2015) A Multicenter, Randomized Clinical Trial Comparing the Three-Weekly Docetaxel Regimen plus Prednisone versus Mitoxantone plus Prednisone for Chinese Patients with Metastatic Castration Refractory Prostate Cancer. PLoS ONE 10(1): e0117002. doi:10.1371/journal.pone.0117002.
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