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TAKTIC研究：Ipatasertib联合内分泌治疗及CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的安全性与抗肿瘤活性

06月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+/HER2-转移性乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型之一，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为该人群的标准一线方案，显著改善了患者的无进展生存。然而，获得性耐药几乎不可避免，疾病进展后的治疗选择日趋受限。PI3K/AKT通路异常激活被证实是CDK4/6抑制剂耐药的重要分子机制之一，靶向该通路有望逆转耐药、恢复肿瘤对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的敏感性。TAKTIC研究作为一项1b期单中心开放标签临床试验，系统评估了选择性AKT抑制剂Ipatasertib联合内分泌治疗及CDK4/6抑制剂在经多线治疗失败的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的安全性与初步疗效。本文对该研究的关键设计、主要安全性数据及抗肿瘤活性结果进行梳理，以期为临床实践中CDK4/6抑制剂耐药后的治疗策略选择提供参考。

PI3K/AKT通路激活介导CDK4/6抑制剂耐药：AKT抑制剂Ipatasertib联合内分泌治疗有望逆转耐药

随着新型靶向药物不断涌现，HR+/HER2–转移性乳腺癌的治疗格局持续演变。CDK4/6抑制剂已成为标准核心治疗药物，多数患者一线治疗即使用该类药物。尽管CDK4/6抑制剂可带来显著临床获益，但患者最终均会产生药物耐药。因此，阐明CDK4/6抑制剂耐药的分子介导机制、基于分子特征设计新型个体化治疗方案是当下核心研究方向。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路激活与CDK4/6抑制剂耐药相关。Ipatasertib为口服选择性泛AKT异构体抑制剂。3期FINER试验评估氟维司群±Ipatasertib用于芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗后进展患者；全部250例受试者中，氟维司群联合Ipatasertib组中位无进展生存期5.32个月，单药组1.94个月，HR 0.61（95%CI 0.46–0.81，P=0.0007）；循环肿瘤DNA（ctDNA）检出PI3K/AKT突变与无突变患者获益趋势一致。

本研究假设，针对CDK4/6抑制剂耐药患者靶向AKT1可恢复肿瘤对抗雌激素药物、CDK4/6抑制剂的敏感性，是有效治疗策略。本文汇报Ipatasertib联合抗雌激素药物±哌柏西利用于经多线治疗失败HR+/HER2–转移性乳腺癌患者的安全性与初步抗肿瘤活性。

单中心、开放标签1b期试验：Ipatasertib联合氟维司群/芳香化酶抑制剂±哌柏西利的多组给药方案与剂量爬坡设计

本单中心、开放标签1b期临床试验在美国马萨诸塞州总医院开展，入组18岁以上女性，经活检确诊局部晚期不可切除或转移性HR+/HER2–乳腺癌。入组标准：ECOG体能状态0~2分；至少一线转移性疾病治疗后疾病进展（含±CDK4/6抑制剂内分泌治疗）；存在可测量实体病灶或仅骨转移（无可测量病灶时）；既往最多2线转移性疾病化疗。

受试者口服Ipatasertib，可伴/不伴进食，持续给药直至疾病进展、不可耐受毒性或主动撤回知情同意：
1. Ipatasertib+氟维司群组：每周期28天口服Ipatasertib 400 mg，同步标准肌内注射氟维司群500 mg。
2. Ipatasertib+芳香化酶抑制剂组：每周期28天口服Ipatasertib 400 mg，同步每日口服芳香化酶抑制剂（阿那曲唑1 mg、依西美坦25 mg、来曲唑2.5 mg）。
3. Ipatasertib+氟维司群+哌柏西利组：分为剂量爬坡阶段、2期推荐剂量安全性扩展阶段。剂量爬坡采用标准3+3设计，起始方案为哌柏西利标准剂量（第1~21天125 mg）+最低Ipatasertib剂量（第1~21天200 mg）+标准氟维司群500 mg；同步探索哌柏西利100 mg低剂量、Ipatasertib给药周期调整（第8~28天替代第1~21天）等不同给药方案。

主要终点为评估Ipatasertib联合内分泌治疗±哌柏西利的安全性。次要临床终点包括客观缓解率（ORR，仅在存在可测量病灶人群评估，定义为达到部分缓解患者占比）、临床获益率（CBR，定义为部分缓解或疾病稳定持续超6个月患者占比）、无进展生存期（自入组至疾病复发/任何原因死亡）、总生存期（OS，自入组至任何原因死亡）。

剂量限制性毒性确定2期推荐剂量，Ipatasertib+氟维司群+哌柏西利三联方案展现初步抗肿瘤活性

2019年6月5日至2022年2月16日共入组77例HR+/HER2–转移性乳腺癌患者，氟维司群双联19例、芳香化酶抑制剂双联16例、三联42例；1例患者初始芳香化酶抑制剂组后更换方案，统计按随机原始分组。受试者中位年龄62岁，基线患者特征见下表。中位随访12.5个月；入组前CDK4/6抑制剂中位用药时长12个月，29%患者不足6个月；61%既往氟维司群治疗，48%接受过转移性化疗；65%存在肝肺内脏转移。三联组42例中27例进入剂量爬坡阶段，接受不同Ipatasertib、哌柏西利剂量联合氟维司群。

表1 患者特征

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三组均出现药物剂量下调：氟维司群双联42%（8/19）、芳香化酶抑制剂双联44%（7/16）、三联50%（21/42）。Ipatasertib 300 mg+哌柏西利125 mg方案出现2例剂量限制性毒性（持续7天以上4级中性粒细胞减少）；确定2期推荐剂量：Ipatasertib第1–21天400 mg、哌柏西利第8–28天100 mg联合标准氟维司群；剩余15例三联扩展期患者采用该剂量。

无患者因药物相关毒性永久停药。研究药物相关严重不良事件：三联组7例（17%，含4级中性粒细胞、白细胞、血小板减少）；氟维司群双联1例5级高血糖；芳香化酶抑制剂双联无相关严重不良事件。发生率＞5%的3~4级相关不良事件：中性粒减少39%、白细胞减少19%、腹泻18%、皮疹9%、淋巴细胞减少4%、贫血5%。三联组无3~4级高血糖；氟维司群双联1例5级高血糖死亡。三联组另有3例与药物无关死亡：2例严重感染（1例乳腺感染术后并发症、1例肺炎败血症）、1例肺部并发症；死亡患者存在不同程度血细胞减少，但无中性粒细胞缺乏，判定与试验药物无关。

截至2023年12月5日，仅3例（4%）仍在治疗；中位治疗时长6个月（0.5-44个月）；88%患者疾病进展：氟维司群双联95%、芳香化酶抑制剂双联88%、三联86%。56例存在可测量病灶患者中，最佳疗效11例部分缓解、32例疾病稳定；客观缓解率20%（95%CI 11–32）；全人群临床获益率49%（38/77）：氟维司群双联53%、芳香化酶抑制剂双联38%、三联52%。全人群中位无进展生存期5.5个月（3.8–7.4），中位总生存期24.5个月（17.1–33.9）。

Ipatasertib+氟维司群+哌柏西利三联方案值得在CDK4/6抑制剂耐药人群中进一步验证

TAKTIC 1b试验是探究AKT抑制剂+抗雌激素药物+CDK4/6抑制剂三联方案用于经多线HR+/HER2–转移性乳腺癌的临床试验。Ipatasertib+氟维司群+哌柏西利不良事件符合预期，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少、腹泻、皮疹、高血糖；基于爬坡阶段2例剂量限制性毒性，确定2期推荐剂量：Ipatasertib 400 mg（1–21天）、哌柏西利100 mg（8–28天）、氟维司群500 mg标准剂量。

该研究表明，氟维司群、Ipatasertib、哌柏西利三联方案在经多线治疗HR+/HER2–转移性乳腺癌患者中展现初步抗肿瘤活性，不良事件类型符合预期，值得在CDK4/6抑制剂耐药人群中开展进一步评估。

参考文献

Wander SA, Lloyd MR, Keenan JC, et al. Safety and antitumour activity of ipatasertib combined with endocrine therapy and a CDK4/6 inhibitor in HR+/HER2- metastatic breast cancer (TAKTIC): a single-centre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2026 May;27(5):580-591.

责任编辑：肿瘤资讯-Quinn
排版编辑：肿瘤资讯-Quinn