前言
2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会日前于芝加哥圆满落幕。在这场全球顶级学术盛会上，由 中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队领衔的FLAME研究以LBA的形式重磅亮相，引发国际学者广泛关注。 作为FLAURA2研究的重要延伸与补充，FLAME研究创造性地打破了传统思维，聚焦于初始单药治疗3周后循环肿瘤DNA（ctDNA）持续阳性的EGFRm晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，通过证实升阶梯联合治疗的可行性与有效性，为初始靶向单药治疗患者提供了精准强化治疗新路径，同时也为优化一线治疗决策提供了重要循证依据。值此之际，【肿瘤资讯】特邀 广东省人民医院杨衿记教授、中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授、康复大学青岛中心医院季有信教授、浙江省肿瘤医院宋正波教授， 立足当下诊疗现状与发展趋势，系统解读FLAME研究的科学逻辑、核心证据以及其对一线治疗精准决策的临床指导价值。
见微知著，精准进阶 | FLAME研究引领ctDNA指导下的EGFRm NSCLC患者个体化联合治疗新范式
Q1.今年ASCO大会上，FLAME研究（摘要号101）重磅数据首次公布。请您解读FLAME研究的主要结果和临床意义？
登陆ASCO学术讲台，FLAME研究探索如何通过ctDNA动态监测实现精准联合治疗
杨衿记 教授 / 广东省人民医院
恭喜王洁团队在今年ASCO年会上重磅公布LBA101-FLAME研究结果，登上了最高的学术讲台。我多年前了解到王洁教授团队的FLAME研究设计与初衷，也非常认同王洁教授的观点，ctDNA在精准的个体化治疗中有重要意义。
仲佳 教授 / 中国医学科学院肿瘤医院
FLAME研究是一项基于ctDNA人群筛选的、前瞻性、多中心、随机对照临床试验。在目前临床实践中，奥希替尼单药是EGFRm晚期NSCLC患者的一线标准治疗，但对于治疗后ctDNA未清除即ctDNA持续阳性的患者，单药的疗效不足、疗效较差。FLAME研究筛选了奥希替尼治疗3周后ctDNA阳性的患者群体，并分别予以奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药治疗，以期通过升阶联合治疗进一步改善患者预后。
从12.7到23.1个月：FLAME研究助力3周后ctDNA持续阳性EGFRm NSCLC更优生存
仲佳 教授 / 中国医学科学院肿瘤医院
在3周后EGFRm ctDNA持续阳性的高危患者中，在奥希替尼单药基础上联合化疗，患者的中位无进展生存期（mPFS）从12.7个月延长到23.1个月，联合组相较单药组显示出有临床意义的、具有显著统计学意义的PFS获益[1]。FLAME研究结果为EGFRm ctDNA持续阳性患者进行升阶联合治疗提供了更充分的临床试验依据。FLAME模式与FLAURA2模式的安全性特征相似，没有非预期的、新的安全性信号。
宋正波 教授 / 浙江省肿瘤医院
FLAME研究结果提示，通过ctDNA的引导可以更加精准地识别获益于联合治疗的患者人群。
季有信 教授 / 康复大学青岛中心医院
FLAME研究的意义在于，通过前瞻性的证据证明了强化治疗对ctDNA持续阳性患者群体的PFS获益。我们看到，联合治疗组的PFS显著延长了10.4个月，疾病进展显著降低了46%。该研究结果填补了以ctDNA状态作为驱动升阶梯联合治疗的空白，也标志着EGFRm NSCLC患者的一线靶化联合疗法，不论用于起始阶段还是在治疗过程中，结合患者的临床状况，灵活选择联合时机，均能实现生存获益。
杨衿记 教授 / 广东省人民医院
在第3周后进行ctDNA检测的患者中，若ctDNA阳性，联合化疗会取得更好的疗效：mPFS绝对值提高了10.4个月，HR 0.54；总生存期也有明确的获益趋势。研究带来启示：首先，选择第3周而非其他时间节点作为筛选人群的评估节点，提示我们第3周是临床中需要把握好的关键治疗时机。其次，怎样去规划更长久的OS并兼顾追求精准化、个体化的治疗亦值得思考。总体而言，FLAME研究是转化研究领域重要推手，也是一项了不起的研究，值得我们深入学习与借鉴。
从一刀切到动态分层 | FLAME研究助力优化一线治疗临床决策
Q2. FLAURA2研究结果确立了EGFRm NSCLC患者一线治疗的新标准。在此基础上，FLAME研究为靶化联合的上阶梯治疗模式的可行性和生存获益提供了循证医学证据，FLAME亦探索了ctDNA持续阳性指导联合治疗的可行性与新范式。请您分享，FLAME研究结果将为临床决策提供哪些重要补充？
仲佳 教授 / 中国医学科学院肿瘤医院
FLAURA2研究展现出一线奥希替尼联合化疗可以为患者带来PFS和OS的双重获益，针对EGFRm NSCLC患者，奥希替尼联合化疗可以作为一线标准治疗方案，但这种联合策略同时给患者带来了更高的化疗相关毒性。FLAME研究通过识别3周时ctDNA持续阳性的预后差人群，并更早地加入化疗，延缓了耐药时间，降低了疾病进展风险。可以说，FLAME研究是FLAURA2的进一步的延伸，也是针对预后不良人群的更精准治疗策略，将助力晚期EGFRm NSCLC实现精准化和个体化治疗。
杨衿记 教授 / 广东省人民医院
FLAME研究提出了一种新的思路：根据治疗第3周后的ctDNA状态，筛选出阳性患者，给予联合化疗，从而提升疗效。同时，这项研究也为那些在一线治疗选择上摇摆不定的患者，提供了加用化疗的有力证据。比如，如果患者初始选择了单药治疗，但3周后ctDNA仍为阳性，那就需要再加上化疗。FLAME研究虽然是II期研究，但作为一项随机化研究，为摇摆不定的患者提供了很有说服力的循证依据。
反之，如果患者一开始接受单药治疗，3周后ctDNA转为阴性，是否不需要联合治疗？目前还没有明确的依据。需要进一步指出的是，FLAURA2研究为EGFRm NSCLC总人群的治疗提供了重要参考，根据FLAURA2研究的亚组分析结果，无论是19del、L858R突变，脑转移、非脑转移、TP53阳性等亚组，都可以从联合治疗中获益。正因为患者担心化疗的毒性，FLAME研究对于推动基于ctDNA的个体化、精准化联合治疗具有重要意义。它为如何挑选适合升阶治疗的患者增加了客观证据，而且相比组织活检，临床上进行血浆ctDNA检测比较灵活。同时，FLAME研究也为未来开展的III期研究，以及以ctDNA为基础的更精准、更个体化治疗的探索，打下了良好基础。
宋正波 教授 / 浙江省肿瘤医院
EGFRm晚期NSCLC患者的治疗经历了多个治疗阶段。第一阶段以FLAUAR研究为代表，单纯三代EGFR-TKI是EGFRm晚期NSCLC患者的标准治疗手段。第二个阶段以FLAURA2研究为代表，在奥希替尼基础上联合化疗较奥希替尼单药延长了9.9个月的OS。在第三阶段，以TOP研究和ACROSS2研究为代表的一系列研究提示我们，在既往治疗的基础上，我们可以进一步区分TP53共存基因突变以及抑癌基因突变，是精准治疗领域的又一个进步。三代EGFR-TKI加入化疗能够相对更加精准地为这类晚期NSCLC患者提供更优获益。FLAME研究提示，EGFRm晚期NSCLC患者的治疗，将由所有人群进行精准的靶向治疗，过渡到了通过ctDNA监测进行个体化治疗的新阶段。
季有信 教授 / 康复大学青岛中心医院
ctDNA阳性作为一种综合的预后的生物标志物，是区别于其他临床特征的生物标志物。不论是基线检出，还是在治疗过程中的持续阳性状态，均表示这些患者处于一种高危状态。这种分子信号往往比影像学进展提前2-4个月，为尽早启用个体化的强化升阶梯治疗提供了宝贵的时间窗口。
FLAURA2研究已经证明了一线靶化联合的生存优势。TOP研究、FLAME研究的结果进一步提示了靶向治疗的精准化与个体化，对于合并有预后不良因素特征的EGFRm NSCLC患者，如ctDNA持续阳性、脑转移，或合并有TP53共突变等，一线优选奥希替尼联合化疗方案，将助力更多患者实现更长的生存。
多元融合与精准递进：探寻三代EGFR-TKI联合治疗的无限可能
Q3. 结合本次ASCO上EGFRm NSCLC领域的进展概况，您认为，以奥希替尼为基础的联合治疗发展方向如何？
宋正波 教授 / 浙江省肿瘤医院
针对EGFRm晚期NSCLC患者，三代EGFR-TKI奥希替尼为代表的靶向治疗仍然是治疗的基石，更多的系列研究得以开展，从FLAURA研究到FLAURA2研究、TOP研究、ACROSS2研究以及FLAME研究。在今年ASCO年会中，我们看到还有其他的组合模式，因为联合治疗不单可以联合化疗，还可联合双抗、联合抗血管生存药物，这都为晚期NSCLC患者的个体化治疗提供了新的治疗选择。
同时，我们也看到了一些新型药物的研究。比如，三代EGFR-TKI耐药之后，现已有四代药物相关临床研究的新结果，总体初步表现令人振奋。在未来，相信这类药物能为耐药后患者提供更好的新选择。
杨衿记 教授 / 广东省人民医院
要提高一线晚期EGFRm NSCLC患者的疗效，联合治疗是必经之路。目前已经获批的联合治疗模式包括FLAURA2模式和MARIPOSA模式，未来还会出现联合ADC、双靶点ADC等新型模式。今年ASCO大会上亦有四代EGFR-TKI公布了初步令人鼓舞的结果。未来如何根据现有手段和分子检测结果为患者选择合理的联合方案值得探索。
目前，EGFRm NSCLC患者一线治疗的5年总生存率约不到50%，比ALK融合患者的生存情况更差。通过精准的分人群、个体化治疗，可能会有相当一部分患者的5年生存率超过50%，有望逐渐实现慢病化管理，让晚期肺癌患者真正走上慢性病管理的道路。这也是医患双方共同追求的目标。希望晚期肺癌能像ALK阳性肺癌一样，真正实现向慢性病的转变。
季有信 教授
康复大学青岛中心医院综合治疗一科
主任医师，博士后
青岛市抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主任委员
美国政府杰出人才, 纽约大学皇后医疗中心博士后
美国北岸大学高级研究员, 斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者
ASCO全职委员，ESMO会员
Frontier in Oncology; Clin Drug Invest 副主编
专业方向：肿瘤机理研究及精准治疗
杨衿记 教授
广东省人民医院 肿瘤医院肺内一科主任
主任医师，博士生导师， 博士后合作导师
曾留学丹麦和美国
擅长肺癌的精准治疗和转化研究
2018年度“广东好医生”
2019年度“国之名医”
2023～2025年全球前2%顶尖科学家
仲佳 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科
主任医师，硕士研究生导师
毕业于北京大学医学部，肿瘤学博士
北京医学会肿瘤学分会青委副主任委员
北京市医学奖励基金会肺癌青年专家委员会副主任委员
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会青委副主任委员
CACA恶性间皮瘤专委会秘书/常委
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
CACA小细胞肺癌专委会委员等
主持四大慢病国家科技重大专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金项目
入选北京市青年人才骨干项目，北京市青苗计划，培育计划等
CSCO 35 under 35优秀选手；医师报第七届医学家年会“十大医学新锐”
国家科技专家库在库专家，北京市科学技术委员会科技项目评审专家，Thoracic Cancer杂志编委, Cancers杂志编委
致力于胸部肿瘤个体化治疗研究，在CA，Cancer Cell, 柳叶刀呼吸，STTT、JTO、Ebiomedicine、Lung Cancer等杂志发表第一/通讯作者SCI论文
宋正波 教授
浙江省肿瘤医院
主任医师，特聘研究员，博士生/博士后导师
浙江省肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房主任
中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任
国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员
中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员
中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员
中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员
中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委
发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancer Respiratory Medicine等杂志
ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究
参考文献
责任编辑：Yuno
排版编辑：Vickey
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