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循证证据支持下的治疗选择——CAR-T细胞疗法开启中枢淋巴瘤免疫治疗新篇章

06月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是临床极具挑战的恶性血液肿瘤，多数CNSL的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），属于免疫豁免部位的大B 细胞淋巴瘤（LBCL）。当前临床实践中，一线治疗以能够穿透血脑屏障的高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合方案为主，对于可耐受的患者，巩固治疗可选择自体造血干细胞移植（ASCT）或全脑放疗（WBRT）。然而，即便经过规范的诱导联合巩固治疗，患者复发率仍然相对较高，且复发/难治性（R/R）CNSL患者预后较差，治疗选择有限。近年来，以CD19为靶点的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在系统性B细胞淋巴瘤中取得了突破性进展。阿基仑赛（Axi-cel）是中国首个获批的CD19 CAR-T产品，为R/R LBCL患者（包括CNSL患者）提供了新的治疗选择。

CNSL的治疗困境与当前未满足的临床需求

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且侵袭性强的DLBCL亚型，法国一项真实世界研究结果显示，在1002例新诊断PCNSL患者中，一线治疗以HD-MTX为基础的化疗方案为主（92%），尽管一线治疗客观缓解率（ORR）可达59%，但患者中位无进展生存期（PFS）仅为10.5个月，而复发患者预后更差，治疗选择则更为有限，复发后的中位OS仅为6.8个月（图1）²。此外，绝大多数继发中枢受累淋巴瘤（SCNSL）的预后同样不容乐观，研究数据显示，出现CNS事件的SCNSL患者预后极差，中位OS仅为3.4个月，2年OS率仅15%¹。

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图1. 复发PCNSL患者生存预后情况

传统治疗手段的局限性在于：绝大多数大分子药物如单克隆抗体、双特异性抗体及抗体偶联药物穿越血脑屏障的能力受限，难以在中枢神经系统内达到有效药物浓度；而化疗药物虽可穿透血脑屏障，但疗效短暂，且反复应用伴随显著的神经毒性²。因此，亟需研发一种能够进入中枢、精准识别并杀伤肿瘤细胞的新型治疗策略。

CAR-T细胞治疗中枢淋巴瘤：从概念验证到临床获益

研究表明，CAR-T细胞能够迁移至脑脊液（CSF）中并扩增，说明它能够穿透血脑屏障、进入中枢、直接识别杀伤肿瘤细胞，是治疗CNSL的理想策略之一。

在一项机制研究中，研究人员通过单细胞RNA测序和T细胞受体测序，对接受静脉阿基仑赛治疗的R/R CNSL患者进行配对血液与CSF样本分析。研究纳入7例患者，结果显示CSF中CAR-T细胞占T细胞均值高于外周血，对CAR-T细胞治疗在CNSL治疗中的有效性进行了初步验证³。

Nayak等报道的Dana-Farber癌症研究所前瞻性临床试验为阿基仑赛获批PCNSL适应症提供了核心临床证据。该研究纳入18例R/R CNSL患者，研究数据显示，在阿基仑赛治疗后，ORR达89%，完全缓解（CR）率达67%，其中PCNSL和SCNSL患者CR率分别为 69%和75%。中位随访24.1个月，中位缓解持续时间（DOR）为13.8个月，中位PFS 14.3个月，中位OS 尚未达到⁴。

安全性方面，未观察到治疗限制性毒性（TLT），89%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），未发生≥3级CRS；44%的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中5例为3级及以上。在对症治疗后，上述不良事件均得到了有效管理⁴。

除前瞻性临床试验外，真实世界数据同样验证了CAR-T细胞治疗R/R PCNSL的临床价值。在25例接受了CAR-T细胞输注（16例Tisa-cel，9例阿基仑赛）的患者中，最佳CR率达64%。中位OS达21.2个月，中位PFS为8.4个月，12个月PFS率43%，且PFS曲线在12个月后出现明显平台期，提示部分患者可能获得长期缓解，而对于达到CR的患者，12个月无复发生存（RFS）率高达87%。与历史对照组相比，CAR-T治疗组显著改善了患者PFS及OS，证实相较于传统治疗方案，CAR-T细胞治疗具有显著生存获益（图2）⁵。

图2. CAR-T治疗后患者生存预后情况

值得一提的是，不久前，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准更新阿基仑赛说明书，取消了此前针对R/R PCNSL患者的使用限制，使符合条件的R/R PCNSL患者也能接受CAR-T治疗，也让阿基仑赛成为目前唯一获批用于R/R CNSL的CAR-T产品。

总结

复发难治性中枢神经系统淋巴瘤长期面临治疗选择匮乏、预后极差的临床困境。CAR-T细胞治疗凭借其能够穿越血脑屏障、精准靶向CD19阳性肿瘤细胞的独特优势，为患者提供了新的治疗选择。不过，从临床实践角度，阿基仑赛使用限制的解除为R/R PCNSL患者的治疗决策带来了新的考量。既往研究数据显示，输注前获得CR或PR的患者生存预后相对更优，因此，未来或许需要进一步探索合适的桥接治疗策略，包括以HD-MTX为基础的化疗方案、BTK抑制剂、免疫调节剂（如来那度胺）或全脑放疗等策略，尝试控制疾病进展，进一步改善患者生存预后。此外，联合治疗策略也值得探索，尝试通过CAR-T与其他策略的协同，进一步改善患者生存预后。

尽管目前CAR-T细胞治疗CNSL仍处于早期发展阶段，未来仍有诸多问题需要进一步探索明确，但毫无疑问，以阿基仑赛为代表的CAR-T治疗策略已成为了CNSL治疗领域的重要组成部分。期待随着更多前瞻性临床试验的开展和长期随访数据的积累，复发难治中枢淋巴瘤的治疗策略能够更加丰富，CAR-T等新型治疗策略能够为这一高危患者群体带来持久的生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-Zika

参考文献

1. Frontzek F, Renaud L, Dührsen U, et al. Identification, risk factors, and clinical course of CNS relapse in DLBCL patients across 19 prospective phase 2 and 3 trials—a LYSA and GLA/DSHNHL collaboration. Leukemia. 2024;38:2225-2234.
2. Houillier C, Soussain C, Ghesquières H, et al. Management and outcome of primary CNS lymphoma in the modern era: an LOC network study. Neurology. 2020;94(10):e1027-e1039.
3. Gerdemann U, Kaminski J, Albanese A, et al. Targeting CNS Lymphoma with Intravenous Axicabtagene Ciloleucel: Evidence for Transcriptional Evolution Towards a Prominent Interferon Signature in CAR-T Cells Trafficking to the Tumor Site. Blood. 2022;140(Supplement 1):408-409.
4. Nayak L, Chukwueke UN, Meehan C, et al. A pilot study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) for relapsed/refractory primary and secondary central nervous system lymphoma (PCNSL and SCNSL). J Clin Oncol. 2024;42:2006-2006. (ASCO 2024 Oral Abstract 2006)
5. Choquet S, Soussain C, Azar N, et al. CAR T-cell therapy induces a high rate of prolonged remission in relapsed primary CNS lymphoma: Real-life results of the LOC network. Am J Hematol. 2024;99:1240-1249.