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胆道癌预后的“隐形预言家”：ctDNA与VAF可能如何重塑风险分层？

05月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在胆道癌治疗领域，如何精准识别高危人群一直是影响患者生存的重要难题。传统组织活检不仅侵入性强，而且难以反映肿瘤的空间和时间异质性，尤其在进展迅速、复发率极高的胆道癌中，更显现出信息滞后的局限。随着液体活检技术的发展，循环肿瘤DNA（ctDNA）逐渐走入临床研究核心视野。近日，Cancers 杂志发表的一项系统综述与荟萃分析引发关注：ctDNA 阳性状态及变异等位基因频率（VAF）的升高，与胆道癌患者生存显著缩短密切相关^[1]。本研究由意大利维罗纳大学Andrea Ruzzenente教授团队主导，系统总结了ctDNA/CfDNA在胆道癌预后中的作用，为风险分层与动态监测提供了新的启示。

研究背景

胆道癌（BTC）是一类包括胆管癌（CCA）和胆囊癌（GBC）在内的高致死性肿瘤。虽然发病率低于其他消化道癌症，但其病程进展迅速、复发率高，导致总体预后极差^[2]。多数患者在确诊时已为局部晚期或转移性疾病，无法获得根治性治疗，即便手术切除，复发率仍高达60%–70%^[3]。以组织活检为基础的分子检测虽然是临床诊断的重要依据，但由于BTC取材困难、肿瘤异质性显著，其结果往往不能代表疾病的全貌^[4]。此外，传统影像学也无法及时捕捉微小残留病灶（MRD）变化，限制了早期复发监测。

液体活检的出现，为实时动态监测BTC分子演化提供了新可能。循环肿 DNA（ctDNA）能够反映肿瘤细胞释放的基因突变信息；相比组织活检，它更具灵敏度、可重复性，且无创。近年来多项研究提示，ctDNA的存在及其丰度（包括VAF）可能与患者生存密切相关，但现有证据仍较分散。因此，此次系统综述旨在整合既往研究，评估 ctDNA/VAF在胆道癌患者风险分层与预后判断中的真实临床价值^[4–5]。

研究方法

本研究系统检索了PubMed、Cochrane Library和Wiley数据库，纳入了截至2025年10月的相关文献。纳入标准包括：确诊为BTC的患者人数至少20例；从血清、血浆或外周血中收集ctDNA或cfDNA；报告了与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）或无复发生存期（RFS）相关的数据。

最终共有12项高质量研究（Newcastle-Ottawa评分≥6）被纳入分析，涵盖2374名患者。研究主要通过汇总风险比（HR）来评估ctDNA状态及VAF对生存结局的影响。

研究结果

研究纳入的12项高质量研究一致显示：ctDNA 阳性状态与胆道癌患者显著更差的生存结局密切相关（图1）。综合分析表明，ctDNA 阳性患者的死亡风险和疾病进展风险均大幅升高，其总体生存（OS）和无进展生存（PFS）时间明显短于 ctDNA 阴性患者。多个研究队列的数据汇总后得出的森林图清晰展示了这一趋势，ctDNA 阳性患者的死亡风险比普遍超过2，且在不同BTC亚型、不同检测方法下始终保持一致。

图1. ctDNA阳性与胆道癌患者生存风险的关联

进一步分析不同采样时间点显示，无论是在治疗前的初次检测，还是在接受治疗后的随访阶段，ctDNA 阳性都代表着更差的预后。治疗前的 ctDNA 阳性患者往往伴随更高的基线肿瘤负荷，而治疗后的阳性结果更常提示存在MRD，并与短期内更高的复发和死亡风险相关。从森林图中可见，治疗后检测到ctDNA的患者，其生存风险进一步升高，这也支持了ctDNA在术后监测及疗效评估中的潜在价值。

除了二元状态的阳性或阴性，本研究深度整合的另一个重要发现是变异等位基因频率（VAF）的强大预测能力（图 2）。VAF作为 ctDNA中突变克隆占比的连续变量，越高通常提示肿瘤负荷越大、克隆扩张越明显。荟萃分析结果显示，高VAF与显著更短的OS与PFS密切相关。更具意义的是，分层分析显示VAF越高，生存期呈现明显阶梯式下降——处于最高四分位（Quartile 4）的患者中位OS仅约9个月，而最低四分位（Quartile 1）的患者则超过22个月。Kaplan-Meier 曲线直观展示了不同VAF水平下生存曲线之间的巨大分化，说明 VAF 能够进一步细化风险分层。

图2. VAF与OS的相关性（线性关系）。VAF越高，患者的OS和PFS风险显著上升，表明 VAF能够反映肿瘤负荷与克隆扩张，是更敏感的风险分层指标

值得注意的是，VAF的预测能力不受治疗方式影响。在接受一线化疗或靶向治疗的患者中，高 VAF 始终与更短的生存时间相关。这意味着VAF不仅能够反映肿瘤生物学行为，还可能与治疗敏感性和潜在耐药机制密切相关，从而为患者的个体化治疗策略提供指导价值。

在复发监测方面，尽管当前数据仍有限，但局部研究显示ctDNA能够显著早于影像学提示复发。部分研究发现，ctDNA阳性可提前超过三个月预测疾病复发，并具有极高的敏感度与特异性。这一发现为BTC的术后管理提供了新的思路，尤其在影像学尚未出现阳性表现时，ctDNA的动态变化可能成为临床干预前的重要“早期信号”。

整体来看，本研究结果从多个维度验证了ctDNA及其VAF在胆道癌风险评估中的重要价值。无论是二元的ctDNA阳性状态，还是连续指标VAF，均能够在不同治疗背景下稳定、准确地反映患者预后，为胆道癌精准管理提供了关键的分子层级证据。

研究结论

这项系统综述和荟萃分析证实，对于BTC患者而言，ctDNA阳性状态是长期预后不良的独立预测因子，且不受采样时间和治疗方式的影响。特别是VAF作为一个量化指标，显示出卓越的风险分层能力，高VAF水平与显著缩短的生存期相关。液体活检不仅能以非侵入性的方式检测手术或全身治疗后的MRD，还能提供分子层面的见解以指导精准治疗。这些发现支持将液体活检整合到临床实践中，以优化风险分层、实现复发的早期检测，并为BTC患者制定更个性化的治疗策略。

参考文献

[1]Sara Boggio, Laura Alaimo, et al. Prognostic Role of Circulating DNA in Biliary Tract Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers 2025, 17, 3451.
[2]Valle, J.W.; Kelley, R.K.; Nervi, B.; Oh, D.-Y.; Zhu, A.X. Biliary Tract Cancer. Lancet 2021, 397, 428–444.
[3]Vogel, A.; Bridgewater, J.; Edeline, J.; Kelley, R.K.; Klümpen, H.J.; Malka, D.; Primrose, J.N.; Rimassa, L.; Stenzinger, A.; Valle, J.W.; et al. Biliary Tract Cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-Up✩. Ann. Oncol. 2023, 34, 127–140.
[4]Banales, J.M.; Marin, J.J.G.; Lamarca, A.; Rodrigues, P.M.; Khan, S.A.; Roberts, L.R.; Cardinale, V.; Carpino, G.; Andersen, J.B.; Braconi, C.; et al. Cholangiocarcinoma 2020: The next Horizon in Mechanisms and Management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 557–588.
[5]Razumilava, N.; Gores, G.J. Cholangiocarcinoma. Lancet 2014, 383, 2168–2179.

审批编号：CN-183664 有效期：2027-5-11

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Alex