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【临床思辨】靶向时代 FLT3-ITD突变 AML患者CR1期是否要移植？

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性血液系统恶性肿瘤，约30%的患者存在FLT3突变，具有高复发率和不良预后特征。异基因造血干细胞移植（allo-HCT）是治愈AML，特别是高危AML患者的重要手段。对于FLT3-ITD突变AML患者，往往推荐首次完全缓解（CR1）后进行allo-HCT治疗。然而，随着FLT3抑制剂的研发和临床应用，AML的治疗格局发生深刻变革。在FLT3抑制剂时代，是否所有FLT3-ITD突变AML患者在CR1后均应接受alloHCT？《Haematologica》近期发表的两篇文章，围绕该问题进行了讨论。小编特对主要内容进行整理，以期为临床实践提供更全面的视角。

支持方：移植仍然是FLT3-ITD突变AML患者CR1后的治愈选择

德国海德尔堡大学的Sabine Kayser教授和德国海德尔堡大学医院的Richard F. Schlenk教授表示，在FLT3抑制剂问世之前，对于“达到CR1且有HLA相合供者的FLT3-ITD突变新诊断AML患者，是否应在CR1期进行allo-HCT”这一问题，欧洲白血病网(ELN)指南给出的答案是“视情况而定” 。随着FLT3抑制剂的问世，多项研究评估了FLT3抑制剂与allo-HCT的相互作用。

RATIFY研究首次评估了FLT3i与allo-HCT的相互作用，事后分析显示，midostaurin组CR1期接受allo-HCT的患者总生存期（OS）显著改善，估计5年OS率约为70%，安慰剂组在CR1后接受allo-HCT的5年OS率不足60%。

QuANTUM-First事后分析显示，quizartinib组CR1期接受allo-HCT的患者OS较安慰剂组显著改善。两组诱导结束时达到CR的患者，在CR1期接受allo-HCT均可改善OS获益。此外，在诱导结束时达到CR的患者中进行扩展Cox回归分析显示，quizartinib治疗和CR1期allo-HCT是预测更好OS的关键因素。这表明，quizartinib联合标准化疗、作为单药维持治疗，以及在CR1期进行allo-HCT，均能改善伴有FLT3-ITD的AML患者结局。quizartinib治疗、诱导结束时达到CR并在CR1期进行allo-HCT的患者OS获益显著，风险比为0.292，相当于死亡风险降低了70.08%。

图. QuANTUM-First 试验中诱导治疗后达到CR的患者OS风险比

AMLSG 16-10试验评估了midostaurin联合强化化疗（7+3方案），随后进行allo-HCT和12个月midostaurin维持治疗用于成年（18-70岁）新诊断FLT3-ITD突变AML患者疗效。结果显示，midostaurin联合强化诱导化疗及allo-HCT，可显著改善年轻和老年FLT3-ITD突变AML患者结局。

综上，在FLT3抑制剂时代，allo-HCT对于FLT3-ITD突变AML患者在CR1后仍然是重要治疗环节。CR1期allo-HCT联合FLT3i治疗，为FLT3-ITD突变AML患者提供了更高的治愈机会。

反对方：TKI时代，并非所有FLT3-ITD突变AML患者需要CR1后alloHCT

伦敦盖伊和圣托马斯医院的Nigel H Russell和Katie D Lewis教授认为，allo-HCT虽然是AML的重要治愈性治疗选择，但其本身导致的非复发死亡风险不容忽视——主要为移植相关并发症。诱导治疗后通过微小残留病（MRD）可识别低复发风险患者，避免不必要的allo-HCT带来的高非复发死亡率，仅通过强化化疗即可治愈。因此，在决定CR1后是否进行alloHCT时，必须对复发风险和非死亡风险进行慎重权衡。

另外，对于未在CR1期后接受移植的复发患者，目前普遍认为，若估计不移植的复发风险>40%，则应考虑移植。鉴于在分子复发时使用靶向治疗可能会改变挽救治疗选择。在当前高灵敏度MRD检测以及一线治疗和复发阶段均可使用FLT3抑制剂的情况下，并非所有FLT3-ITD突变AML患者都能从CR1期allo-SCT中获益。

而且，FLT3-ITD突变AML并非单一疾病，FLT3-ITD突变常与其他细胞遗传学和分子异常同时出现。虽然根据2022年ELN指南，FLT3-ITD突变归为中危，但根据诊断时检测到的其他基因突变，部分患者可归为预后良好（低危）或预后不良（高危）。据UK NCRI AML19试验显示，在年龄＜60岁的AML患者中，55%患者合并NPM1突变，预后不良共突变基因突变包括：DEK::NUP214（2%）、UBTF-TD（6%）、KMT2A-PTD（9%）、MECOM（1%）和KMT2A（2%）重排。总体而言，FLT3-ITD突变队列，4%的患者为ELN 2022低危，90%的患者为中危，6%为高危。这提示，即使是FLT3-ITD突变AML患者，其临床结局也具有差异性，可影响最佳治疗方案的选择（包括是否进行异基因移植）。

图. FLT3-ITD突变AML患者共突变

对于NMP1/FLT3-ITD共突变AML患者，早期回顾性研究显示，allo-SCT可改善患者OS，尤其是等位基因比率>0.5的患者。但随着MRD检测技术的发展，UK NCRI AML17研究显示，2个疗程化疗后获得外周血MRD阴性的NMP1/FLT3-ITD共突变患者5年累积复发率为35%，而MRD阳性的患者5年累积复发率为92%。这表明，MRD评估可指导诱导治疗后是否进行移植——NMP1突变外周血MRD阴性患者，5年生存率良好，CR1后allo-HCT可能并不会带来生存获益。无独有偶，AMLSG 09-09研究亦显示，2个疗程化疗后达到分子学缓解的患者，CR1后allo-HCT并未带来获益。

对UK NCRI AML17和UK NCRI AML19两项研究中的NPM1突变患者数据进行分析，结果显示，诱导化疗后MRD检测可识别获益于CR1 后allo-HCT的患者。2个疗程诱导治疗MRD阳性FLT3-ITD共突变患者接受allo-SCT获益显著（CR1-allo组vs 非移植组3年OS：45% vs 18%，HR=0.52，p=0.03），但MRD阴性患者CR1后allo-HCT并不能带来生存获益，CR1-allo vs 非移植组3年OS分别为83% 和 76%（HR=0.80，P=0.06）。

图. MRD阳性（A）和MRD阴性（B）CR1期接受allo-HCT的OS率

对于缓解期患者，前瞻性监测和治疗MRD复发可改善NPM1/FLT3-ITD共突变AML患者生存期。有研究对UK NCRI AML17和AML19试验中637名具有不同分子标志物的患者随机分组，一组在治疗期间及之后3年内进行分子MRD监测，另一组仅继续标准管理而不进行分子监测。结果表明，在NPM1/FLT3-ITD共突变患者中，MRD监测可降低死亡风险约50%，生存获益显著。

近年来，FLT3抑制剂的使用，挑战CR1后allo-SCT的地位，部分FLT3-ITD突变患者不进行移植的复发风险可降至<40%。III期RATIFY试验评估了midostaurin联合标准诱导和巩固化疗以及作为维持治疗在<60岁FLT3突变成人患者中的疗效。midostaurin组，所有FLT3突变患者总生存期均显著改善。回顾性分析显示，CR1后allo-SCT获益仅见于高危患者，这提示低危和中危患者移植可推迟至复发时进行。

FLT3抑制剂联合化疗一线治疗可诱导更深的分子缓解，MRD阳性且有移植指征的患者比例可能降低。在英国NCRI AML19v2试验中，midostaurin联合DAGO（柔红霉素+阿糖胞苷+gemtuzumab ozogamicin）诱导治疗，NPM1突变患者2疗程后外周血MRD阴性率为80%，而早期AML19v1试验中仅接受DAGO（不含midostaurin）的患者为68%。随着FLT3抑制剂应用于维持治疗，可能降低CR1后未接受移植的MRD阴性患者复发风险。

总的来说，在FLT3抑制剂和高敏感度MRD检测时代，CR1后allo-HCT的决策应更加个体化。并非所有 FLT3 -ITD阳性AML患者都必须在CR1后接受allo-HCT，需综合考虑复发风险、移植本身带来的风险以及患者复发后挽救治疗的成功率。

参考文献

1. Richard F. Schlenk and Sabine Kayser. All patients with and FLT3-ITD should be transplanted in first remission. Also in the era of tyrosine kinase inhibitors? - the PRO. Haematologica. 2026 Jan 15.
2. Nigel H. Russell and Katie D Lewis. All patients with acute myeloid leukemia and FLT3-ITD should be transplanted in first remission. Also in the era of tyrosine kinase inhibitors? – the CON. Haematologica. 2026 Jan 15.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Elva