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PD-1/PD-L1新药三强：Opdivo、Keytruda、Yervoy

2016年07月30日

来源：肿瘤资讯

1、Opdivo 纳武单抗

【英文商品名】Opdivo

【英文药品名】Nivolumab

【生产厂家名】BMS

【2020年销售额预计】67.46亿美元

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Opdivo于2014年在日本获批上市，用于不可切除的黑色素瘤。接着于2015年在美国上市，除了用于不可切除的黑色素瘤患者，还可用于Yervoy（ipilimumab，BMS的另一个免疫检查点抑制剂）治疗后进展的黑色素瘤，或BRAF V600突变阳性患者BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤。

Ⅲ期临床试验CheckMate 067 （NCT01844505）结果发布是最精彩的报告之一。试验共入组945例未经治疗的晚期黑色素瘤患者，对比联合Opdivo/Yervoy给药4次与两药单用给药4次（采用同样的包含安慰剂的替代给药方案）的总生存期和无进展生存期（PFS）。结果显示，在意向治疗的人群中，随访期不少于9个月，联用组的中位PFS（11.5个月）较使用Opdivo（6.9个月）或Yervoy（2.9个月）单药治疗的均显著延长。联用组的客观缓解率也较单药显著提升（57.6%vs43.7%vs19%）。

2015年2季度，FDA通过了Opdivo的两个优先审评申请：一是单药用于此前未接受治疗的不可切除或转移黑色素瘤，二是联用Opdivo和Yervoy用于未经治疗的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分别为2015年8月和9月。因此，今年是成为BMS在IO领域又一个重要的注册年份。分析师预测Opdivo将从2015年的7.24亿美元销售增长到2020年的67.46亿美元。

然而，CheckMate 067临床结果中联用组的安全性问题引起分析师们的争议。ASCO专家Steven O’Day认为这将“抵消该药给一些患者带来的益处”。在该临床试验中，联用组中与药物相关的严重不良反应发生率为55%，其中有36.4%患者因此停药。在Ⅱ期CheckMate 069 （NCT01927419）试验中，尽管Opdivo和Yervoy联用得到了很好的总缓解率（60%），但不良反应发生率51.1%也是非常高的。而在单用Yervoy的试验组，总缓解率为11%，治疗相关不良反应发生率为19.6%。

2015年3月，FDA批准Opdivo用于经铂类基础化疗中或后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。2015年4月，该适应症也在日本注册申报。2015年5月，EMA的CHMP建议批准该药物用于治疗局部进展或晚期鳞状NSCLC。

在所有的肺癌患者中，85%～90%都是NSCLC，且根据美国临床肿瘤学会统计，其中大约有70%是非鳞状癌患者。为了在非鳞状NSCLC市场占据一席之地，在肿瘤会议上也报道了Opdivo该适应症的最新临床试验CheckMate 057（NCT01673867）的关键数据。该临床试验在582名经过既往铂类基础双化疗治疗失败的非鳞状NSCLC患者中，对比了Opdivo和多西他赛两种治疗方案。经过1年治疗，Opdivo组患者总生存率和缓解率显著改善，Opdivo组为51%和19%，多西他赛组为39%和12%。Opdivo和多西他赛组的中位至缓解时间分别为2.1和2.6个月。

由于Opdivo是通过激活免疫系统而不是直接靶向肿瘤起作用，因此会有一定的缓解延迟。另外，目前尚不清楚需要治疗多久才能完全激活免疫系统。在有持续PD-1表达的患者中，总体生存期几无翻番。BMS负责Opdivo项目开发的Fouad Namouni认为，该临床结果“标志着化疗作为肺癌二线治疗地位时代的终结”。

2、Keytruda 派姆单抗

【英文商品名】Keytruda

【英文药品名】Pembrolizumab

【生产厂家名】默沙东

【2020年销售额预计】默沙东

默沙东的PD-1抑制剂单抗Keytruda（pembrolizumab）于2014年在美国上市，获批的适应症和Opdivo一样用于不可切除或转移的黑色素瘤，在ASCO年会也占据了一席之地。2015年3月，该药物基于Ⅰ期KEYNOTE-001（NCT01295827）临床试验在实体瘤的数据，通过“早期药物上市计划”在英国以同样的适应症上市。该上市方案基于2014年6月的MAA申请，且在2015年5月EMA的CHMP也支持该药物用于一二线治疗晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤患者。

在未经Yervoy治疗或Yervoy治疗后复发的转移性黑色素瘤患者中，总缓解率分别为40%和28%。Keytruda用于NSCLC治疗的首个临床数据也在此次会议上公布。

2015年6月，FDA接受了该药物用于铂类化疗方案（或者存在EFGR或ALK突变，FDA已批准的相应治疗药物）治疗中或治疗后进展的晚期NSCLC适应症的补充申请。

在肿瘤报告会议上，默沙东公布了Keytruda用于多种肿瘤的临床数据，包括用于PD-1阳性的晚期小细胞肺癌、食管癌和卵巢癌的Ⅰb期临床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步数据。

值得一提的是，在一项用于经既往治疗并进展的转移性肿瘤患者的Ⅱ期临床试验中（NCT01876511），研究者分析了PD-1抑制与DNA错配修复缺陷的关系。在MMR缺陷的结直肠癌患者（CRC）和MMR-缺陷的非CRC患者中，首要终点客观缓解率分别为62%和60%，而在MMR完全的CRC患者中为0%。同样，MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突变发生和对于PD-1抑制剂的响应正相关，因此假定有一部分的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂更加敏感。这一研究结果刚好验证了之前的假设。

接着这一研究，默沙东又开展了在转移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)临床试验。分析师一致预测该药物销售额将从2015年的5.06亿美元增长到2020年的39.22亿美元。

3、atezolizumab

【英文药品名】atezolizumab

【生产厂家名】罗氏

【2020年销售额预计】2020年销售额预计：23.26亿美元

IO领域另一个值得关注的PD-检查点抑制剂是罗氏的PD-L1抑制剂atezolizumab，该药于2015年4月开始Ⅲ期临床，用于经PD-L1选择的未经化疗的Ⅳ期NSCLC患者，与顺铂（或卡铂）联用培美曲塞对照（NCT02409342），或者与顺铂（或卡铂）联用吉西他滨对照（NCT02409355）。之前一项在563名NSCLC患者的研究中，atezolizumab的总反应率为20%，而且在保存的组织中PD-L1的表达和对抗PD-L1的治疗响应也呈现了一定的相关性。在PD-L1表达高的患者中观察到了最佳缓解率（50%）。分析师一致预测该药物销售额将从2016年的1.16亿美元增长到2020年的23.26亿美元。

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