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赵霞教授：泽布替尼为CD79B突变R/R DLBCL患者带来新希望——Ⅱ期BGB-3111-218研究数据解读

04月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的侵袭性B细胞淋巴瘤，其复发/难治性（R/R）患者的治疗一直是临床上面临的重大挑战。这类患者预后普遍较差，而其中携带CD79B突变的亚型更是高危中的高危。CD79B作为B细胞受体（BCR）复合物的关键组成部分，其突变会导致BCR信号通路活性增强，致使患者对传统免疫化疗反应不佳。

目前，针对这一特定人群尚无明确的标准治疗方案，临床需求远未得到满足。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的出现为B细胞恶性肿瘤的精准治疗提供了重要方向。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借对BTK靶点的强效抑制和较低的脱靶效应，已在多种B细胞淋巴瘤中展现出良好的疗效和安全性。基于此，Ⅱ期BGB-3111-218研究（NCT05068440）专门聚焦于CD79B突变的R/R DLBCL患者，旨在探索泽布替尼单药治疗的临床价值。近期公布的研究数据为该类患者的治疗带来了新的突破^[1]。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院赵霞教授对研究结果进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

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泽布替尼单药治疗CD79B突变R/R DLBCL，疗效确切且安全性可控

BGB-3111-218是一项在中国20个研究中心开展的单臂、开放标签、多中心Ⅱ期临床试验。研究的入组标准严格限定为经中心实验室确认的CD79B突变R/R DLBCL患者，要求患者既往接受过至少1线系统治疗，且不适合接受大剂量化疗或干细胞移植，同时排除了中枢神经系统受累的患者。

治疗方案采用泽布替尼160mg每日两次口服，以28天为一个治疗周期，持续治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、失访或研究结束。

研究的主要终点是依据2014年Lugano标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及基于NCI-CTCAE v5.0标准的安全性评估。研究还纳入了生物标志物探索分析，通过DNA和RNA测序技术，探究循环肿瘤DNA（ctDNA）水平、共突变状态及耐药相关突变等与治疗效果的关联。

研究于2021年8月至2025年3月期间共入组65例患者，所有患者均为亚洲人群，其基线特征与临床中CD79B突变R/R DLBCL患者的真实状态高度契合。其中男性占52.3%，中位年龄66岁（范围42~92岁），86.2%的患者为非生发中心B细胞（non-GCB）亚型，63.1%的患者为疾病复发患者，81.5%的患者处于Ann Arbor Ⅲ~Ⅳ期，84.6%的患者ECOG体能状态评分为0~1分。患者既往中位治疗线数为1线，所有患者均被完整纳入安全性和疗效分析集。

在疗效方面，该研究取得了令人鼓舞的结果。中位随访13.9个月（范围0.5~36.4个月）时，研究达到了主要终点。整体人群的客观缓解率（ORR）达到46.2%，其中CR率为29.2%，部分缓解（PR）率为16.9%。中位缓解持续时间（DOR）长达22.7个月（95% CI: 10.3~未达到）。患者的起效速度也较为迅速，中位至缓解时间（TTR）仅为2.8个月，能够帮助患者快速降低肿瘤负荷，改善临床症状。
生存数据同样亮眼，中位无进展生存期（PFS）为4.3个月（95% CI: 2.7~5.5），中位总生存期（OS）达到18.1个月（95% CI: 11.4~未达到），在预后极差的CD79B突变R/R DLBCL人群中，展现出了有临床意义的生存改善。亚组分析进一步显示，non-GCB亚型患者的治疗应答更为突出，ORR达到51.8%，显著高于整体人群，而生发中心B细胞（GCB）亚型患者也能从治疗中获益。

生物标志物探索分析方面，基线ctDNA水平较低（<275.898 hGE/mL）的患者（32/64例）展现出更为优异的治疗效果，其ORR高达62.5%，远高于高ctDNA水平患者的28.1%（P<0.0001），且无进展生存期更长（P<0.01）。同时，携带CD79B与MYD88 L265P共突变的患者（23例），其ORR和CR率均高于不携带该共突变的患者（ORR 60.9% vs 36.6%， P=0.070； CR率 43.5% vs 19.5%， P<0.05），证实这一共突变组合可能是泽布替尼治疗的优势人群特征。

在耐药机制方面，34例疾病进展的患者中，有17例（50%）检测到获得性BTK或PLCG2突变。这一发现明确了泽布替尼治疗CD79B突变R/R DLBCL的主要耐药路径，为后续耐药后治疗方案的调整提供了重要靶点方向，例如可探索联合其他靶点药物以克服耐药。

安全性方面，泽布替尼的表现与已知的安全性特征一致，整体耐受性良好，未出现新的安全性信号。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低，≥3级TRAEs仅发生在24.6%（16/65）的患者中，未发生严重的脱靶效应。最常见的≥3级TRAEs包括肺炎（6.2%）、中性粒细胞减少（6.2%）、血小板减少（3.1%）、贫血（3.1%）和淋巴细胞减少（3.1%）。值得关注的是，研究全程未报告房颤/房扑、高血压、机会性感染、第二原发性恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征等与传统BTK抑制剂相关的部分严重安全性事件，患者治疗依从性良好。患者的中位治疗暴露时间为4.0个月（范围0.3~36.4个月），长期治疗未出现新的安全性风险。

专家点评

赵霞

青岛大学附属医院

青岛大学附属医院淋巴瘤科主任
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国滤泡淋巴瘤工作组委员
山东省研究型医院学会淋巴瘤全程管理分会主任委员
山东省卫生人力资源管理协会淋巴瘤专业委员会主任委员
山东省中医药学会干细胞与绿色治疗分会副主任委员
山东省血液病智能精准诊疗专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会委员会常务委员
中国女医师协会干细胞与免疫细胞专业委员会委员
中国研究型医院学会理论与实践创新分会青年委员
山东省医师学会血液学分会委员会委员
山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会委员
青岛市医学会血液学分会委员

赵霞教授点评：
CD79B突变R/R DLBCL患者的治疗困境长期以来缺乏有效的解决方案。此类患者因BCR信号通路异常激活，对传统治疗应答不佳，预后极差。BGB-3111-218研究作为首个专门针对该特定人群的前瞻性临床试验，填补了临床证据空白，具有重要的里程碑意义。从作用机制来看，泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，能够精准阻断BCR信号通路下游，而CD79B突变导致的通路异常激活恰好为其提供了明确的作用靶点。这一机制层面的契合是泽布替尼取得良好疗效的核心基础，也体现了精准靶向治疗的核心价值。

从疗效表现来看，泽布替尼单药治疗实现了46.2%的ORR和29.2%的CR率，中位DOR长达22.7个月。在无标准治疗的高危人群中，这样的深度缓解和持久应答极具临床价值。尤其是non-GCB亚型患者ORR达到51.8%，CD79B与MYD88 L265P共突变患者CR率超过40%，为临床筛选优势人群提供了明确依据，推动DLBCL治疗向“精准分层、个体化治疗”迈进。生物标志物分析的结果进一步丰富了研究的临床意义。基线低ctDNA水平可有效预测疗效，这一发现有助于临床医生在治疗初期制定更具针对性的治疗与随访策略。而获得性BTK/PLCG2突变作为主要耐药机制，为后续联合治疗探索指明了方向。未来可通过联合BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂等不同作用机制的药物，以期进一步提升疗效，克服或延迟耐药的发生。

安全性方面，泽布替尼展现出的优异耐受性是其临床应用的重要保障。≥3级TRAEs发生率仅为24.6%，且无严重的房颤、高血压等脱靶心血管毒性。这一优势使其在常伴有多种合并症的老年、体能状态较差的患者中具有更广泛的适用性，也为长期治疗管理提供了安全基础。

总体而言，BGB-3111-218研究的结果充分证实，泽布替尼单药治疗CD79B突变R/R DLBCL患者疗效确切、缓解持久、安全性可控，为该类高危患者提供了一个全新的、有价值的治疗选择，也为DLBCL的精准治疗实践提供了新的循证依据。未来，随着更大样本量、更长随访时间的研究开展，以及基于本研究发现所启发的联合治疗方案的进一步探索，泽布替尼有望为更多预后不良的淋巴瘤患者带来更大的生存获益，推动该领域治疗不断向前发展。

参考文献

[1] Li Wang, Fei Li, Qingyuan Zhang, et al. BGB-3111-218: Single-arm, open-label, multicenter study of the Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor zanubrutinib (zanu) in patients with CD79B-mutated Relapsed/Refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3684.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally