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ADC联合治疗：有望开启抗肿瘤治疗的下一篇章

02月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前抗体偶联药物（ADC）已成为一种公认的新型疗法，美国FDA已批准约14种ADC用于恶性肿瘤的治疗。通过选择性地将高效细胞毒药物递送至表达肿瘤相关靶点的细胞中，即使在接受过大量治疗或难治性肿瘤患者中，ADC也能诱导显著的肿瘤退缩。

然而ADC疗效的持久缓解通常受限于耐药性的出现。此外，急性或累积性不良反应，特别是与细胞毒载药相关的不良反应（如间质性肺病或外周神经病变），可能导致治疗中断。因此有必要开发基于ADC的联合治疗策略。理想的联合治疗手段是能够提供具有正交作用机制的抗肿瘤药物，例如，通过纵向或横向信号通路抑制来克服肿瘤异质性，通过调节肿瘤微环境中的抑制因素，以及通过增强细胞凋亡效应来发挥协同作用。

其他值得关注的理想特征还包括：上调细胞表面靶点的表达、具有非重叠的毒性谱、增强对中枢神经系统等的渗透能力，以及通过协同增效进一步加深缓解程度并延长治疗获益。

ADC联合TKIs

ADC+TKI联合方案目前正在HER2阳性乳腺癌和EGFR突变NSCLC患者中进行评估。在HER2阳性乳腺癌中，研究者通过HER2 TKI联合德曲妥珠单抗的有效性以探索纵向抑制策略，相关研究包括HER2CLIMB-04和THUNDER。

在EGFR突变NSCLC，patritumab deruxtecan（HER3/TOP1抑制剂）、Dato-DXd（TROP2/TOP1抑制剂）、telisotuzumab vedotin（Teliso-V，c-MET/MMAE抑制剂）+奥希替尼等联合方案正在进行中。值得注意的是，Dato-DXd和Teliso-V在NSCLC中截然不同的发展路径，体现出ADC/TKI联合方案的机遇与挑战：Dato-DXd联合奥希替尼表现出良好的治疗指数，且两种药物均已获得监管部门的批准，该联合方案已顺理成章地推进至随机对照研究。相较之下，Teliso-V联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC中取得了50%的客观缓解率（ORR），但由于毒性问题（特别是神经病变和水肿）导致治疗的中断率较高。这些结果导致其III期临床试验项目终止，Teliso-V的研究方向也随之改变，转而用于对比多西他赛在经治c-MET过表达/EGFR野生型NSCLC患者中的有效性。

ADC联合DNA损伤修复抑制剂

二者联用具有重要的机制意义，尤其是携带TOP1抑制剂有效载荷的ADC。此类ADC通过捕获剪切复合物（cc）并形成TOP1cc，进而诱导DNA双链断裂；而当DNA修复酶（如PARP）受到抑制时，这种断裂效应将增强。

早期的临床探索提示，给药顺序可能影响抗肿瘤活性和毒性。相较同时给药，研究数据更支持先ADC后PARP抑制剂的策略。目前有I/II期临床研究正在探索ADC/DDR抑制剂的疗效。虽然目前有几项正在进行的I/II期研究正在探索ADC与DDR抑制剂的联合方案，但在确定理想的治疗窗口、区分各组分的作用以及识别受益人群方面，依然面临挑战。

ADC联合免疫检查点抑制剂（ICI）

标准化疗药物能够抑制或刺激肿瘤免疫反应，不同药物具有不同的免疫调节特性。KEYNOTE-189研究表明，培美曲塞/含铂化疗与帕博利珠单抗联合用于非小细胞肺癌（NSCLC）存在明显的积极相互作用，显著改善了患者总生存期（OS）。然而，化疗与ICI之间的这种协同关系在其他瘤种中并未表现出一致性。尽管受限于瘤种及方案类型，化疗仍有望通过免疫调节作用与ICI产生协同效应。

ADC对肿瘤微环境也具有积极的免疫原性作用。其较低的脱靶免疫原性作用使得ADC可能比化疗更有效。ADC的三个组成部分（载药、抗体和连接子）均可能参与调节免疫原性作用。

ADC联合ICI的多项临床试验较为成功，且未出现过度毒性。虽然某些不良事件（例如转氨酶升高）的发生率有所增加，但其他可能更具限制性的问题（例如间质性肺病）并不突出。

ADC联合ICI最具代表性的突破体现在膀胱癌领域。维恩妥尤单抗与帕博利珠单抗较化疗方案使得患者的OS翻倍，且在这一既往难以治愈的肿瘤中实现持久缓解，维恩妥尤单抗单药则无法达到持久缓解。

其他联合疗法，例如戈沙妥珠单抗联合ICI治疗经治膀胱癌的疗效并不理想。但在三阴性乳腺癌中，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗较标准化疗联合帕博利珠单抗治疗具有无进展生存期（PFS）优势。联合治疗的疗效似乎受多种因素的影响，包括单药活性、与ICI疗法的积极相互作用程度以及肿瘤类型。

在重度经治NSCLC中，戈沙妥珠单抗、Dato-DXd单药较化疗均未能改善患者OS。目前已至少有8项临床研究正在探索一线TROP2/TOP1抑制剂联合IC的随机III期临床试验，这些试验在探索ADC/IO双药以及化疗/ADC/ICI三药联合方案。值得注意的是，多数研究均未将基于TROP2生物标志物的疗效评估作为主要终点。

小型II期研究中联合疗法的ORR约为48-77%，其中PD-L1阳性亚组的ORR可能更高。目前而言，化疗/PD-1抑制剂或PD-1抑制剂治疗的ORR分别约为45%、35%。目前ADC/ICI相关研究的规模较小，随访时间较短，还无法准确评估疗效。有专家认为这一系列研究启动速度较快，尚不清楚未来更多III期研究的结果是否都取得阳性结果。针对HER2阳性NSCLC患者，目前也启动了HER2 ADC联合ICI的III期随机临床试验。

ADC在实体瘤领域的首个突破是恩美曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌，ADC/ICI联合疗法的主要进展更多集中在三阴性乳腺癌领域。

HER2 ADC/ICI联合疗法也在膀胱癌而非乳腺癌领域取得较大进展。在随机III期临床试验中，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的疗效优于标准化疗，这是首个获得阳性结果的、由生物标志物驱动的ADC/ICI 联合疗法随机 III 期临床试验。但目前关于携带TOP1抑制剂载药的ADC单药或联合ICI治疗膀胱癌证据有限，背后原因不明确。针对该疾病，多项探索ADC双药联合以及ADC/ADC/ICI三药联合方案（如戈沙妥珠单抗/维恩妥尤单抗/帕博利珠单抗）的II期临床试验正在进行中。在胃肠道肿瘤和妇科肿瘤等其他瘤种中，也有随机III期研究正在探索一线ADC/ICI联合疗法的有效性。

未来方向

展望未来，ADC联合疗法策略的优化，例如平衡抗肿瘤活性与耐受性、设计下一代ADC以及设计生物标志物驱动的临床试验方案，对推进其在癌症治疗中的作用至关重要。此外，基于ADC载药机制选择合适的联合方案同样关键。例如，尽管TOP1抑制剂已被证实能诱导免疫原性细胞死亡，但其特有的毒性特征可能会限制特定联合方案的可行性。针对耐药机制（如靶点表达下调、载药外排及溶酶体转运减少），通过上调策略、内吞增强剂或替代构建体进行干预的方法备受关注。双特异性或多特异性靶向、双/三载药设计、新型连接子以及提高肿瘤穿透性等创新技术有望进一步提升ADC的疗效及联合用药潜力。

参考文献

Siu LL, Powles T. Antibody-drug conjugates in combination therapy: defining the next chapter. Ann Oncol. 2026 Feb;37(2):129-132. doi: 10.1016/j.annonc.2025.10.013. Epub 2025 Oct 18. PMID: 41115465.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-HYF

02月12日

马国栋

莒南县人民医院 | 肿瘤内科

三阴性乳腺癌中，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗较标准化疗联合帕博利珠单抗治疗具有无进展生存期（PFS）优势