结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤。在转移性结直肠癌（mCRC）患者中，约95%为微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）型。这类肿瘤通常具有低肿瘤突变负荷和缺乏免疫细胞浸润的特征，被称为免疫“冷肿瘤”。由于肿瘤微环境的高度免疫抑制状态，MSS型患者对单纯的PD-1/PD-L1抑制剂响应极差。在标准一、二线化疗及靶向治疗失败后，三线治疗选择有限，患者往往面临生存期短、生活质量差的困境，临床亟需探索有效的治疗策略以打破这一僵局。
本期【好西例】分享一例59岁男性患者，病理提示MSS型，确诊时已为局部晚期（IIIB期），术后辅助治疗后发生肺转移。该患者治疗历程极为坎坷，历经五线治疗（包括标准化疗联合靶向、呋喹替尼、TAS-102等）均未能获得长期控制。在山穷水尽之际，基于CAPability-01研究成果，患者于六线尝试接受西达本胺领衔的CAP方案（信迪利单抗+西达本胺+贝伐珠单抗生物类似药）治疗，不仅达到了部分缓解（PR），更获得了长达32个月的无进展生存期（PFS）！这一惊人的获益数据有力证实了CAP方案在晚期难治性MSS肠癌中的巨大潜力。
病例资料
患者基本信息
患者：男，59岁
主诉：排便习惯改变2月。既往史：否认家族性肿瘤病史
初诊和辅助治疗
诊疗过程
2016.06.20：行乙状结肠癌根治术。
术后病理：中至低分化腺癌，pT3N2M0 IIIB期。免疫组化：pMMR，Ki-67(60%+)。
基因检测：KRAS、NRAS、BRAF均为野生型，TMB-L，MSS。
2016.07-2017.01：行XELOX方案辅助化疗6周期 + 卡培他滨2周期后停药。2018.07：复查CT提示新发肺部转移灶（图1）
一线治疗
诊疗过程
2018.08-2018.12：行FOLFOX + 贝伐珠单抗治疗8周期。
2019.01：行贝伐珠单抗 + 卡培他滨维持治疗2周期。疗效评估：治疗期间最佳疗效为疾病稳定（SD）（图2）
2019.02-2019.07：停药观察。
2019.08：复查CT提示肺部转移灶进展（图3）,疗效评价为疾病进展（PD），PFS 12个月。
二线治疗
2019.08-2020.02：行西妥西单抗 + FOLFIRI 治疗10周期。
疗效评估：C4、C8评估为SD（图4），C10后评估为PD。PFS 7个月。
三线治疗
2020.03-2020.06：行贝伐珠单抗 + FOLFOX治疗4周期。
疗效评估：C4评估为PD（图5）。PFS 3个月。
四线治疗
2020.06-2020.12：行呋喹替尼靶向治疗。
疗效评估：C2评估SD，C4评估PD（图6）。PFS 6个月。
五线治疗
2021.01-2021.04：行TAS-102治疗。
疗效评估：C1评估SD，C2评估PD（图7）。PFS 3个月。
六线治疗
2021.04-2021.08：患者入组临床研究，接受信迪利单抗 + 西达本胺 + IBI305 治疗6周期。
复查CT显示肺部多发转移灶明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）（图8）。
2021.12-2023.12：调整方案为 西达本胺 + 贝伐珠单抗 维持治疗，进行16周期。
长期随访CT显示，肺部病灶持续维持在低水平，疗效评价持续PR。
2023.11复查CT提示胸部病灶较前增大（PD）（图9）。PFS长达32个月！
七线治疗
后续接受西达本胺 + 贝伐珠单抗 + 特瑞普利单抗治疗（2周期）。
治疗小结
本例患者为典型的MSS型mCRC，病程长，治疗经历充满挫折。在经历了一线（FOLFOX+贝伐珠单抗）、二线（FOLFIRI+西妥昔单抗）、三线（FOLFOX+贝伐珠单抗）、四线（呋喹替尼）、五线（TAS-102）治疗后，患者面临无标准方案可用的绝境。然而，在 六线 治疗中，患者尝试了以西达本胺为核心的 CAP方案（西达本胺+PD-1单抗+抗VEGF），竟奇迹般地实现了PR，且PFS达到了惊人的32个月。这一结果远超既往三线及后线标准治疗，充分展示了表观遗传调节剂联合免疫及抗血管生成药物在逆转MSS肠癌免疫耐受方面的强大威力。
病例点评
CRC以手术切除为局部主要治疗手段，但根治性治疗后30%~50%患者会出现局部复发或远处转移，复发转移后治疗仍极具挑战性。特别是对于MSS/pMMR型CRC，抗肿瘤功能的CD8+T细胞、辅助性T细胞及M1型肿瘤相关巨噬细胞显著匮乏，其免疫微环境处于抑制状态，被称为免疫“冷肿瘤”。
本例患者在五线治疗失败后，看似已无路可走。但CAPability-01研究为这类患者点亮了新的希望。该研究突破性地采用HDAC抑制剂西达本胺与ICI联合，并通过与抗血管生成药物的联合进一步探索三联方案（CAP方案）的可行性。研究结果显示，三药组（CAP方案）对比双药组（西达本胺+ICI），ORR从13.0%提升至44.0%，中位PFS从1.5个月显著延长至7.3个月。
本病例是CAPability-01研究成果在真实世界中的生动体现。患者在六线治疗阶段应用CAP方案，通过西达本胺的表观遗传重编程作用，上调肿瘤细胞MHC-I类分子及抗原加工提呈机制相关基因，促进CD8+ T细胞浸润，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤；同时联合贝伐珠单抗正常化肿瘤血管，进一步协同PD-1单抗发挥抗肿瘤效应，最终实现了1+1+1 > 3的协同增效。长达32个月的PFS不仅是该患者个体的生命奇迹，更是西达本胺CAP方案作为MSS型mCRC后线治疗破局之策的有力佐证。
排版编辑：TanRongbing
苏公网安备32059002004080号
