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【好西例】CR!破局重生:西达本胺CAP方案破局晚期MSS肠癌患者三线治疗困境

01月06日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

临床中已经证明微卫星高度不稳定(dMMR/MSI-H)型mCRC患者是免疫抑制剂治疗的获益群体,但占95%的微卫星稳定型(MSS/pMMR)mCRC对免疫抑制剂单药治疗无应答,此类亚型表现出肿瘤免疫原性低、免疫微环境抑制性强[1]。晚期 MSS/pMMR 患者在多线化疗、靶向治疗进展后,后续治疗手段计穷智竭,生存预后不佳,创新治疗方案的探索与落地迫在眉睫,填补治疗空白。

本期【好西例】分享一例71岁女性患者,病理提示MSS型,历经右半结肠切除术后复发,后二次腹腔肿瘤切除后再次复发,随后接受多线方案治疗均告失败。基于CAPability-01研究成果[2],患者三线接受西达本胺领衔的CAP方案治疗,最佳疗效持续CR,截止目前PFS超过7个月!CAP方案不仅延长患者的生存获益,更为转移性结直肠癌的3线治疗提供了新的选择。

病例分享

周玲
肿瘤医学中心

南昌大学第一附属医院
江西省整合医学会肿瘤分会委员
江西省医学会临床流行病学及循证医学分会秘书
《Intelligent oncology》青年编委
参与多项国家自然科学基金,主持省自然科学基金,研究成果以第一作者身份发表在cell death & disease、oncogene等杂志

患者基本信息

患者:女,71岁

主诉:结肠恶性肿瘤综合治疗近3年。

既往史:婚育史、月经史、家族史无特殊;无慢性疾病病史和传染病史。

初诊和辅助/一线治疗

2022.11

行腹腔镜机器人辅助操作右半结肠切除术和腹腔镜下肠粘连松解术,术后病理T3N2bM0,IIIC期,pMMR,Her-2(1+)。

2022.12-2023.04

术后行7周期XELOX辅助治疗,后因个人原因无法行C8辅助化疗。

2023.10

复查肿瘤标记物升高,PET-CT检查显示右侧结肠沟旁及右侧髂窝多发代谢异常升高,考虑为转移灶。基因检测显示KRASG13C突变,MSS型。行腹腔镜下腹腔肿瘤切除术和肠粘连松解术,腹腔灌注化疗药雷替曲塞。术后病理显示腹腔浸润性或转移性腺癌,符合肠道来源;侵犯神经,脉管内见癌栓,距横纹肌组织极近(< 1 mm)。

图片1.png

图1PET-CT检查

二线治疗

2024.01-2025.02

行FOLFIRI+贝伐珠单抗,5-Fu+贝伐珠单抗维持治疗,复查CT提示最佳疗效为PR,后患者未返院治疗,自行服用中药。

2025.05

后患者腹腔多发转移,考虑PD,PFS 15个月。

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三线治疗

2025.05

入组“西达本胺联合信迪利单抗和贝伐珠单抗≥2线标准治疗失败的晚期微卫星稳定或错配修复完整(MSS/pMMR)型结直肠癌的随机、开放性、对照、多中心、III期临床试验。行西达本胺30mg联合信迪利单抗 200mg 和贝伐珠单抗 400mg 方案治疗。

2025.08

4周期CAP方案治疗后,复查CT提示腹腔多发转移灶完全消失,疗效评价为CR,患者患者无明显不良反应。

2025.11

8周期CAP方案治疗后,复查CT提示腹腔多发病灶仍完全消失,疗效评价持续CR,,患者无明显不良反应。

图片3.png

图3 影像学评估

治疗小结

本例患者为MSS/pMMR转移性直肠癌患者, 经二次腹腔肿瘤切除后再次复发,行FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗失败后,采用CAP方案(西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗)治疗后腹腔多发转移灶完全消失,肿瘤病灶持续CR,截止目前PFS超过7个月。以西达本胺为基础的三药联合方案,改善患者肿瘤微环境,激活机体抗肿瘤免疫应答,使”冷”肿瘤微环境变为”热”肿瘤,成功验证了表观遗传+免疫+抗血管联合治疗在MSS/pMMR型结直肠癌这一难治领域的巨大潜力。

专家点评

项晓军 教授
主任医师、博士生导师

南昌大学恶性肿瘤精准医学研究所所长
江西省“双千计划” 领军人才
江西省百千万人才,江西省杰出青年
CSCO 理事
CSCO 结直肠癌专委会常委
CACA 中西医整合结直肠癌专委会/黑色素瘤专委会常委
CACA 肿瘤药物研究专委会/罕见突变及罕见肿瘤专委会委员
CACA 肿瘤整体评估专委会/胃部肿瘤整合康复专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委
江西省医学会临床流行病学及循证医学分会主任委员
江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会主任委员

结直肠癌以手术切除为局部主要治疗手段,但根治性治疗后30%~50%患者会出现局部复发或远处转移,复发转移后治疗仍极具挑战性[3]。特别是对于MSS/pMMR型结直肠癌,抗肿瘤功能的CD8+T细胞、辅助性T细胞及M1型肿瘤相关巨噬细胞显著匮乏,其免疫微环境处于抑制状态。一线化疗、二线靶向治疗失败后,三线及后线治疗以小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 和TAS-102治疗为主,疗效仍不理想[4-6]。虽然有研究表明免疫抑制剂联合抗血管生成药物显示出协同作用,但结果依然不能让人满意[7-8]

当前MSS型CRC免疫治疗的关键在于如何通过合理的联合或序贯治疗方案,打破“免疫禁忌”困境。CAPability-01研究另辟“西”径,突破性地采用HDAC抑制剂西达本胺与ICI联合增加协同作用,并通过与抗血管生成药物的联合进一步探索三联方案应用的可行性,研究显示三药组18周PFS率64%、中位PFS7.3个月[2]。本例患者历经右半结肠切除术后复发后二次切除后,再次进展后接受多线方案治疗失败。患者三线接受西达本胺领衔的CAP方案治疗,截止目前疗效持续CR,PFS超过7个月。机制研究显示,西达本胺通过上调CD8+T细胞颗粒酶B(GZMB)、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)的表达,增强CD8+T细胞效应功能[9,10]。在PD-1和贝伐珠单抗两药基础上,因为西达本胺的加入,三种药物协同增效,促进已调强的CD8+T细胞浸润肿瘤核心区域,使肿瘤微环境“冷”转“热”,最终实现1+1+1>3[11]

因此,CAP方案从机制和临床获益上都证明了西达本胺联合免疫抑制剂和抗血管生成模式的有效性,三者联合破局 MSS/pMMR 结直肠癌的免疫抑制肿瘤微环境状态,为MSS/pMMR转移性结直肠癌3-4线患者生命的曙光。

参考文献

[1] Ganesh K, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2019;16(6):361-375.
[2] Wang F, et al. Nat Med. 2024; 30(4):1035-1043.
[3] Biller LH, et al. JAMA. 2021; 325(7):669-685.
[4] Ciardiello F, et al. Ann Oncol. 2016;27(6):1055-1061.
[5] Dasari A, et al. Lancet. 2023; 402(10395):41-53.
[6] Xu JM, et al. J Clin Oncol. 2018; 36(4):350-358.
[7] Wang F, et al. Cell Rep Med. 2021; 2(9):100383
[8] Cousin S, et al. Clinical Cancer Research, 2021, 27(8): 2139-2147.
[9]. Yu J, et al. Cell Discov. 2023; 9(1):33.  
[10]. Che JS, et al. Int J Mol Sci. 2022; 23(18): 10677.
[11]. Wang M, et al. Cancer Discov. 2025;15(9):1883-1904.


责任编辑:肿瘤资讯-小编
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