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【寻根溯源】神经毒性还会“卷土重来”吗？CAR-T治疗后迟发性ICANS复发病例深度解析

02月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者提供了新的治疗选择。然而，随之而来的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仍是临床管理中的重要挑战。既往观点普遍认为，ICANS通常表现为一种“单相”病程，即在输注后早期发生，经治疗缓解后较少复发。
2026年，意大利学者在神经免疫学领域期刊Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation发表了一例较为罕见的迟发性ICANS复发病例。该患者在首次神经毒性症状完全缓解后，于输注后第40天再次出现神经系统症状。这一案例拓展了我们对ICANS病程多样性的认识，也提示了对特定高危患者实施延长监测策略的必要性。

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病例回顾：从早期重症到迟发复发

患者为40岁男性，确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（LBCL，III期，GCB亚型，双表达），既往有轻度智力障碍和重度肥胖（BMI 55）。由于对一线R-CHOP免疫化疗方案难治，在经历了7个月的疾病进展后，患者接受了抗CD19 CAR-T细胞治疗（Axicabtagene ciloleucel）。

初始病程：典型的早期毒性反应

输注后第3天，患者出现发热和低血压，诊断为2级细胞因子释放综合征（CRS），给予托珠单抗治疗后症状缓解。然而，病情在第14天出现变化，患者突发意识障碍并迅速进展为昏迷，评估为4级ICANS。鉴于病情危重，医疗团队对其进行了气管插管并转入ICU监护。影像学检查排除了急性脑出血或缺血，脑电图（EEG）显示弥漫性慢波。经过大剂量甲泼尼龙联合Anakinra（IL-1受体拮抗剂）治疗3天后，患者神经系统症状明显改善，随后经过17天的药物递减，患者恢复至基线水平并出院。

病情转折：第40天的神经症状

再现在首次ICANS缓解20余天后（即输注后第40天），患者再次出现神经系统异常，表现为右侧面部阵挛、眼球震颤、定向力障碍、虚构症（Confabulation）以及局灶性癫痫发作。经评估，此次被诊断为3级ICANS复发（图1）。

Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Delayed Relapse After Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy：A Case Report.jpeg

图1 复发期间的EEG记录

诊断推理与排查

由于患者处于免疫抑制状态且有肿瘤病史，面对迟发的神经症状，临床首先需要进行详尽的鉴别诊断。医疗团队首先通过脑脊液及血液微生物检测排除了机会性感染的可能；PET/CT检查显示原发病部分代谢缓解，未见中枢神经系统（CNS）受累迹象；同时也排除了药物毒性或脑血管意外等常见原因。

最终的诊断线索来自于流式细胞术监测。结果显示，患者外周血中的CAR-T细胞在第40天出现了第二次扩增峰值（图2），这一时间点与神经症状复发高度吻合。同时，脑脊液分析显示以CD3+和CD8+ T细胞为主的淋巴细胞增多。结合临床表现与实验室检查，该病例被确诊为由CAR-T细胞再次激活驱动的迟发性ICANS复发。

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图2 临床事件时间轴与CAR-T扩增趋势

治疗策略与临床转归

针对此次复发，医疗团队调整了治疗方案，采用了包括抗癫痫药物（左乙拉西坦）、免疫调节剂（Anakinra）及糖皮质激素（地塞米松）在内的联合治疗策略。其中，Anakinra持续使用并缓慢减量长达62天。

治疗后，患者的神经系统症状得到缓解，复查脑电图显示异常活动消失。这表明在复杂的复发性神经毒性管理中，联合治疗方案可能具有一定的临床获益。遗憾的是，尽管神经毒性得到控制，患者最终因淋巴瘤原发病进展而离世。

寻根溯源：机制探讨与临床启示

本病例展示了ICANS罕见的双相病程（Biphasic course），其背后的病理生理机制值得进一步探讨。

首先，CAR-T细胞的“二次扩增”可能是核心驱动因素。研究者推测，体内残留的微小病灶可能作为抗原持续刺激CAR-T细胞，导致其在初次扩增消退后再次激活（Re-expansion）。这种二次扩增可能引发了第二波全身炎症反应，并促使活化的T细胞再次穿透血脑屏障，在CNS内引起局部炎症。

其次，早期使用的托珠单抗对后续病程的影响尚存争议。有理论认为，托珠单抗阻断外周IL-6受体后，可能导致血浆游离IL-6水平反射性升高并穿透血脑屏障，这在理论上可能与迟发性神经毒性的风险有关。因此，在处理CRS时，临床医生需综合权衡抗IL-6治疗的时机与潜在风险。

此外，回顾性分析发现，患者的m-EASIX评分（一种综合了乳酸脱氢酶、肌酐和血小板的内皮激活评分）峰值与两次ICANS发作时间存在相关性。这提示EASIX评分或许具有作为动态生物标志物的潜力，辅助临床预测神经毒性的复发风险。

小结

这一病例丰富了我们对CAR-T治疗后神经毒性临床表现多样性的理解。迟发性ICANS复发虽然发生率较低，但其临床表现可能与感染、肿瘤进展等混淆，增加了诊断难度。

基于此病例的经验，对于具有高危因素的患者，建议临床医生考虑适当延长神经毒性的监测窗口。在面对迟发性神经症状时，除了常规的影像学检查，连续监测CAR-T细胞扩增动力学和炎症指标（如IL-6、EASIX）有助于辅助鉴别诊断。在排除其他病因后，及时、合理的免疫抑制治疗对于控制症状至关重要。

考一考你

患者，男，55岁，接受CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤。输注后第10天出现书写困难和轻度失语，诊断为1级ICANS，未予特殊处理后自愈。输注后第35天，患者突然出现意识模糊和局灶性癫痫。查体：体温正常，无颈强直。头颅MRI未见明显新发病灶。此时，为明确诊断，以下哪项检查对于鉴别“迟发性ICANS复发”最具提示意义？（）

A. 再次进行头颅增强CT

B. 外周血CAR-T细胞数量及扩增动力学监测

C. 血培养及尿培养

D. 骨髓穿刺活检 E. 立即行预防性全脑放疗

上期《【寻根溯源】胸闷气短背后的“心脏刺客”：以心包填塞为首发表现的原发性心包弥漫大B细胞淋巴瘤一例》答案为B

参考文献

1. Favero A, et al. Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Delayed Relapse After Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: A Case Report. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2026;13:e200515.
2. Santomasso B, et al. The other side of CAR T-Cell therapy: cytokine release syndrome, neurologic toxicity, and financial burden. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

02月09日

纪磊

青岛西海岸新区人民医院 | 呼吸内科

由于对一线R-CHOP免疫化疗方案难治，在经历了7个月的疾病进展后，患者接受了抗CD19 CAR-T细胞治疗（Axicabtagene ciloleucel）。