骨髓增生异常综合征（MDS）是一类起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性肿瘤，其病理生理特征主要表现为无效造血导致的血细胞减少以及向急性髓系白血病（AML）转化的潜在风险。随着对该疾病恶性本质认识的深化，世界卫生组织（WHO）第5版髓系肿瘤分类已将其更名为“骨髓增生异常性肿瘤”，旨在强调其作为恶性克隆性疾病的临床地位。在临床分类中，较低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者长期存在的无效造血、慢性贫血及其引发的红细胞输注依赖（RBC-TD）是导致患者生活质量受损及总体生存期（OS）缩短的核心驱动因素。
在过去十余年中，LR-MDS的一线治疗在应答率及持续时间上一直未能获得实质性突破。近年来，随着红细胞成熟剂罗特西普（Luspatercept）临床数据的不断披露，特别是COMMANDS研究展示出的显著一线疗效及潜在生存获益趋势，LR-MDS的治疗目标正在经历从单纯“纠正贫血”向“改善疾病进程、改善预后”的划时代转变。
Part1. 正视MDS髓系肿瘤本质，早期干预是阻断疾病进展及生存期缩短的关键
“较低危”这一术语在预后评分系统中具有特定含义，但其并不能掩盖MDS作为恶性肿瘤的动态演进过程。LR-MDS的本质是造血干祖细胞克隆性演变的结果，其无效造血不仅导致外周血细胞减少，更通过诱导骨髓微环境的炎性损伤，进一步加速克隆演变。研究显示，约80%的MDS患者在确诊时已存在不同程度的贫血，而对于中国患者而言，这一比例及严重程度往往更高[1]。随着病程进展，大部分患者最终会进展为RBC-TD，而输血依赖所致的继发性铁过载会对心血管系统、肝脏等造成不可逆的损害。
临床数据有力地证明，RBC-TD是LR-MDS患者预后受损的独立危险因素。多项前瞻性队列研究证实，与非输血依赖患者相比，RBC-TD患者的中位OS呈现出断崖式缩短。即便在修订版国际预后评分系统（IPSS-R）评估为低危或极低危的患者中，长期频繁输血患者的全因死亡风险依然显著高于不输血者[2]。因此，临床医生应当提醒患者早期干预，尽早实现脱离输血（TI）是阻断疾病进展的重要环节。
Part2.血液学应答与远期生存密切相关，一线方案的抉择奠定整体预后基调
在LR-MDS的临床路径中，一线治疗方案的选择具有举足轻重的作用。传统方案ESA主要作用于红系造血的早期阶段，其局限性在内源性促红细胞生成素（EPO）水平较高（>500 U/L）或伴有环状铁粒幼红细胞（RS）的患者中尤为突出。一旦一线ESA治疗失败，后续二线治疗的有效率往往较差，且应答持续时间显著缩短[3]。
近期在学术会议上披露的一项针对大规模MDS病例的回顾性生存分析（Komrokji RS, et al.）为一线治疗的重要性提供了核心证据。该研究揭示，一线治疗获得血液学改善（HI-E）与患者的OS改善呈正相关[4]。相比于一线失败后接受二线治疗的患者，在一线治疗阶段即获得TI的患者，其向AML转化的风险更低，生存期更长。这一发现提示，LR-MDS的一线策略不应是“阶梯式补救”，而应是“起始即优化”。通过在治疗初期选择更具潜力的药物，从而为长期预后的改善奠定坚实基础。
Part3. COMMANDS研究确立罗特西普一线标杆地位，长期随访显现OS改善趋势
罗特西普作为全球首个红细胞成熟剂，其创新性的作用机制是实现疗效突破的核心。 该药物作为一种转化生长因子-β（TGF-β）超家族配体陷阱，通过特异性结合并中和循环中的多种配体（如GDF11、激活素B等），阻断Smad2/3信号通路的异常活化。最新基础及临床研究证实，罗特西普的作用跨越了红细胞生成的多个阶段（包括早期、中期及晚期），能够缓解红系成熟障碍促进红细胞成熟[5]。此外，罗特西普，可以促进造血干祖细胞（HSPC）的迁移与归巢，并增强其与基质细胞间的相互作用，从而恢复MDS基质细胞对红系及粒系祖细胞的支持。罗特西普还能通过缓解炎症、减少细胞凋亡及降低胞内活性氧（ROS）水平，改善骨髓微环境[5, 9]。
在具有里程碑意义的III期COMMANDS研究中，罗特西普在一线RBC-TD的LR-MDS患者中展现了相对于ESA的绝对优势。根据《Lancet Haematology》2024年全文分析及2025年最新公布的数据[6-8]：
1) 应答率提升近2倍：罗特西普组实现TI≥12周且Hb增加≥1.5 g/dL的比例（60.4%）远高于阿法依泊汀组（34.8%）。
2) 脱输血持续时间更长：罗特西普组中位TI持续时间显著优于传统药物（126.6周 vs 86.7周，HR 0.61，P=0.026），展现了更持久的临床获益。
3) 应答累积获益显著：罗特西普组的累积中位RBC-TI≥12周时间长达187.3周（vs ESA组 94.9周）。
4) 疾病进展风险极低：随访期间，两组进展为AML的风险均处于极低水平（3.8% vs 4.4%）。值得注意的是，罗特西普组进展为高危MDS的比例在数值上更低（2.2% vs 3.4%），安全性特征良好。
5) 生存期获益趋势：最新的里程碑分析显示，相比于ESA，罗特西普具有OS获益趋势。这进一步巩固了罗特西普作为LR-MDS治疗核心药物的地位。
Part4. 优化剂量调整路径，确保获益更充分
在确立了药物选择的基础上，如何优化给药策略以实现临床获益最大化，是当前MDS领域的另一大热点。罗特西普的临床应用中，推荐起始剂量为1.0 mg/kg，每3周一次，根据治疗反应调整剂量。临床证据提示，相当比例的患者需要达到更高的剂量水平以获得理想的疗效。COMMANDS研究结果显示，高达84.6%的患者接受了至少一次剂量上调，最终约65%的患者需要滴定至1.75 mg/kg以维持理想应答[6,7]。这意味着，在临床实践中，根据患者应答情况及时、规范地进行剂量上调，对于实现脱离输血目标至关重要。
值得强调的是，临床探索性研究（如MAXILUS）的中期分析进一步验证了罗特西普在最大获批剂量（1.75 mg/kg）下的良好耐受性。研究显示，在该剂量水平下，患者的3/4级治疗相关不良事件发生率很低，且未观察到新的安全性信号或加速AML转化的风险[10]。这一结论为临床医生在剂量调整过程中提供了坚实的证据支持：在确保安全性的前提下，积极优化剂量路径，确保患者尽早达到“有效治疗剂量”，将有助于更充分地改善贫血状态，实现“剂量到位，获益更充分”的治疗逻辑。
总结
综上所述，较低危MDS作为一种慢性恶性髓系克隆性疾病，其治疗目标的内核已由单纯的贫血改善演进为全方位的预后提升。基于COMMANDS研究确凿的一线循证医学证据，罗特西普通过改善红系应答、延长TI持续时间，已展现出改善OS的积极潜力，正在重塑LR-MDS的一线标准治疗格局。我们有理由相信，通过早期干预的规范化治疗，更多LR-MDS患者将从中获益，实现从生存质量到生命长度的全面跨越。
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[9] Hayati S, Zeidan AM, Garcia-Manero G, et al. Luspatercept modulates inflammation in the bone marrow, restores effective erythropoiesis/hematopoiesis, and provides sustained clinical benefit versus epoetin alfa (EA): biomarker analysis from the phase 3 COMMANDS study. Blood. 2023;142(suppl 1):1845.Dai M, et al. MAXILUS study interim analysis: Efficacy and safety of starting luspatercept at the maximum approved dose in LR-MDS. (Relevant Symposium/Journal 2024/2025)
2007-CN-2600022
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