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t(11;14)易位多发性骨髓瘤治疗现状，解析维奈克拉治疗MM的临床证据

01月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）具有显著的细胞遗传学异质性，这种异质性直接影响了患者的临床预后。尽管蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）及抗CD38单抗的应用显著改善了整体生存，但t(11;14)易位亚群患者的治疗选择仍面临挑战^[1]。作为MM中最常见的原发性细胞遗传学异常，t(11;14)在初诊患者中的发生率约为15%-20%。近年来，针对BCL-2蛋白的靶向治疗探索，尤其是维奈克拉（Venetoclax）的临床研究，为这一亚群的个体化治疗提供了重要的理论依据和数据支持。

分子病理基础：t(11;14)与BCL-2依赖性

t(11;14)易位导致细胞周期蛋白D1（CCND1）基因与免疫球蛋白重链（IGH）增强子区域融合，进而引起CCND1的异常过表达。这种遗传学特征不仅赋予了骨髓瘤细胞独特的B细胞样表型，还使其在凋亡调节上表现出对线粒体抗凋亡蛋白BCL-2的高度依赖^[1]。维奈克拉作为一种口服、高选择性的BCL-2抑制剂，能够通过模拟BH3-only蛋白与BCL-2结合，促使促凋亡蛋白释放并诱导细胞凋亡。生物标志物研究证实，t(11;14)阳性MM细胞通常具有较高的BCL-2/MCL-1比值，这在分子水平上解释了该亚群对BCL-2抑制剂的敏感性潜力。

CANOVA研究：三期临床证据的客观解读

随机、开放标签的三期临床研究CANOVA（NCT03539744）对维奈克拉在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的地位进行了正式评估。该研究对比了维奈克拉联合地塞米松（VenDex）与泊马度胺联合地塞米松（PomDex）在既往接受过≥2线治疗且t(11;14)阳性患者中的有效性^[2]。

研究结果显示，VenDex组与PomDex组的中位无进展生存期（mPFS）分别为9.9个月和5.8个月。尽管在数值上存在差异，但HR为0.823（95% CI: 0.596-1.136），P值（0.24）未达到预设的统计学显著性，因此该研究未达到其主要终点[2]。研究者认为，对照组中非进展性停药导致的差异性审查（Differential Censoring）可能对PFS的统计评估产生了干扰。然而，在次要终点方面，VenDex组表现出更高的客观缓解率（62% vs 35%）和更深的缓解程度，其微小残留病（MRD）阴性率达到8%，而对照组为0%。这些数据提示，维奈克拉方案在特定患者中具有诱导深度缓解的能力，但其转化为长期生存获益的确定性仍需进一步验证（图1）。

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图 1. (A) 意向治疗（ITT）人群的缓解率、(B) MRD 阴性率及 (C) 总生存期（OS）。注 a：风险比（HR）及相应的 95% 置信区间（CI）通过分层 Cox 比例风险模型确定。注 b：包括两名在主要分析数据截止日期时尚未被随机分配的额外患者。

真实世界数据：高危因素与安全性考量

来自梅奥诊所（Mayo Clinic）的一项涵盖232例患者的回顾性研究，进一步丰富了维奈克拉在真实临床场景中的证据。研究证实t(11;14)是预测疗效的关键生物标志物，t(11;14)阳性患者的mPFS显著优于阴性患者（11.8个月 vs 2.9个月）^[3]。然而，研究同时发现，继发性的遗传学异常会显著削弱维奈克拉的获益。在t(11;14)阳性背景下，若伴随del(17p)或1q21增益/扩增，中位PFS将由15.1个月降至7.7个月^[3]。这提示在伴有复杂细胞遗传学异常的“双重打击”患者中，单纯BCL-2抑制可能面临耐药挑战，可能需要更强化的联合治疗策略（图2）。

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图 2. 继发性细胞遗传学异常对 t(11;14) 患者的影响：在 t(11;14) 患者中，伴有 1q 增益/扩增或 del(17p) 与更差的无进展生存期（PFS）相关（中位 PFS 分别为 7.7 个月 vs. 15.1 个月，p = 0.013）。

在安全性方面，维奈克拉相关感染风险是临床管理中不可忽视的环节。CANOVA研究中观察到VenDex组存在治疗相关的感染风险，包括致命性肺炎的发生。Mayo Clinic的数据进一步揭示，基线CD4+ T细胞计数较低（<250 cells/μL）与致命性感染风险存在相关性^[3]。因此，在临床应用中，严密的免疫状态监测、规范的抗感染预防（如PJP和带状疱疹预防）以及适时的辅助支持治疗，是保障患者安全用药的前提。

临床应用展望与探索方向

目前的临床证据支持维奈克拉在t(11;14)阳性RRMM中具有确切的临床活性，尤其在反应深度上表现出一定的潜力。为了进一步提升疗效，多项针对联合方案的研究正在进行中。初步数据显示，维奈克拉与抗CD38单抗（如达雷妥尤单抗）或蛋白酶体抑制剂的联合应用可能产生协同作用，部分二期研究报道的≥VGPR率已显示出积极的数值趋势^[1]。

此外，第二代BCL-2抑制剂如Sonrotoclax的出现，因其更高的效价和潜在的安全性优化，也为该领域的后续发展提供了想象空间。未来研究的重点将聚焦于如何通过精准的分子检测优化患者筛选，以及如何通过治疗前移（如进入初诊诱导阶段）或与T细胞重定向疗法（如BsAbs）的序贯组合，来最大化t(11;14)患者的长期预后。

总结

t(11;14)易位亚群的发现为MM的精准治疗打开了突破口。尽管维奈克拉在三期临床研究的主要终点上未获成功，但其在缓解深度和特定亚组中的临床价值不容忽视。在临床实践中，应坚持基于FISH检测的个体化筛选，在追求深度缓解的同时，给予安全性管理同等的重视。随着更多前瞻性证据的积累，针对t(11;14)的靶向治疗方案有望在骨髓瘤的治疗蓝图中找到更精准的定位。

参考文献

1. Sim S, Dhakal B, Quach H. Translocation t(11;14) and BCL2-inhibition in multiple myeloma. Haematologica. 2025 Dec 24. doi: 10.3324/haematol.2025.289147.
2. Popat R, et al. Venetoclax-Dexamethasone Versus Pomalidomide-Dexamethasone in t(11;14)-Positive Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Primary Results of the Randomized, Phase III CANOVA Study. J Clin Oncol. 2025;44:164-175.
3. Bolarinwa A, et al. Venetoclax-based treatment combinations in relapsed/refractory multiple myeloma: practice patterns and impact of secondary cytogenetic abnormalities on outcomes. Blood Cancer J. 2025;15:57.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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