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循证有例｜男性乳腺癌继发多发性骨髓瘤：一例罕见双原发恶性肿瘤的诊断困境与思考

01月30日

来源：肿瘤资讯

在临床肿瘤学领域，当一名处于随访期的癌症幸存者出现新发病灶时，临床医生往往会习惯性地将其归因为原发肿瘤的进展或转移。这种“一元论”的思维模式在多数情况下是高效的，但在面对极少数病例时，却可能成为诊断陷阱。乳腺癌作为全球发病率较高的恶性肿瘤，其诊疗路径已高度标准化，然而男性乳腺癌的发病率极低，仅占所有乳腺癌病例的不足1%。当这种罕见疾病与另一种血液系统恶性肿瘤——多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）交织在一起时，不仅为临床诊断带来了巨大挑战，也为我们理解多原发恶性肿瘤（MPMNs）的发生机制提供了独特的视角。本期【循证有例】报道一例极罕见的男性乳腺癌患者，在术后随访期间出现多发性溶骨性破坏，最初被高度怀疑为乳腺癌骨转移，历经多线治疗无效后，最终通过骨髓检查证实为继发性多发性骨髓瘤。

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病例回顾：从“骨转移”到“双原发”的曲折路径

患者为一名68岁男性，于2016年9月确诊为左乳浸润性导管癌。术后病理分期为pT1N0M0（I期），免疫组化显示雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）均为强阳性，Ki-67指数30%，HER2状态为等效（2+），FISH检测阴性。随后，患者接受了标准的TAC方案（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺）化疗，并开启了为期五年的来曲唑辅助内分泌治疗。

治疗两年后的2019年，患者开始主诉全身多处骨痛。全身骨显像（ECT）显示肋骨、坐骨及腰椎存在多发性放射性浓聚灶。基于男性乳腺癌的病史，临床初步诊断为乳腺癌骨转移。由于患者当时拒绝进行骨活检，治疗团队开启了针对转移性乳腺癌的强化治疗。在接下来的一年中，患者先后尝试了来曲唑联合依维莫司、阿那曲唑联合奈拉替尼、吉西他滨联合卡培他滨，以及紫杉醇联合安罗替尼等多种内分泌、化疗及抗血管生成方案，并辅以地舒单抗进行骨保护治疗。

然而，患者的症状不仅没有缓解，影像学复查提示溶骨性病灶反而持续扩大且数量增加。2021年5月，患者因极度疲劳、恶心、呕吐再次就诊。实验室检查显示其肾功能出现爆发性恶化（肌酐升至604.2 μmol/L），且伴有严重的高钾血症。外周血涂片观察到典型的钱串状红细胞，血清蛋白电泳检测出显著的单克隆免疫球蛋白（IgG-kappa型）（图1-2）。至此，诊断方向发生根本性转变。随后的骨髓穿刺证实浆细胞比例异常增高，结合免疫固定电泳，患者被正式确诊为多发性骨髓瘤（ISS III期）。这一结果证实，过去两年被视为“乳腺癌进展”的骨损伤，实则是第二原发恶性肿瘤的表现。

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图 1. 涂片检查结果：(A) 外周血涂片显示大量红细胞呈“钱串状”排列；(B) 骨髓涂片显示浆细胞异常大量增生。

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图 2. 脱落细胞学检查结果：在 (A) 心包积液及 (B) 胸腔积液中均观察到恶性肿瘤细胞浸润。

深度解析：双原发肿瘤的机制探索与文献综述

男性乳腺癌继发多发性骨髓瘤在医学文献中极为罕见。回顾既往研究，乳腺癌患者发展为第二原发癌症的比例约为1.22%，而MM患者合并乳腺癌的比例约为1.6%。这种多原发肿瘤的聚集现象并非偶然，其背后的生物学机制值得深思。

首先，遗传易感性是核心因素之一。约30%的男性乳腺癌患者携带BRCA2生殖系突变。BRCA1/2基因在DNA双链断裂修复中起关键作用，其功能缺陷不仅增加乳腺癌风险，也可能诱发血液系统肿瘤的发生。其次，既往治疗的基因毒性不可忽视。该例患者接受的环磷酰胺及蒽环类药物具有潜在的诱变作用，可能损伤骨髓造血干细胞，增加继发血液恶性肿瘤的风险。此外，内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）引起的激素水平改变，以及肿瘤微环境中细胞因子（如IL-6、VEGF）的异常分泌，可能在骨髓中形成了一个既有利于乳腺癌细胞定植，又支持浆细胞克隆性增殖的特殊生态位。

从诊断逻辑上看，溶骨性破坏是乳腺癌骨转移与MM共同的特征。乳腺癌骨转移通常表现为边缘模糊的溶骨、成骨或混合性病变；而MM则表现为边界清晰、无硬化边的“穿凿样”缺损。然而，在疾病早期或非典型病例中，影像学极易发生重叠。该例中，患者最初正常的血钙水平误导了临床判断，使其未能及时考虑到MM这一选项。

罕见演变：髓外浆细胞瘤与治疗策略的调整

在确诊MM后，患者接受了含达雷妥尤单抗的VDD方案治疗，病情一度获得非常好的部分缓解（VGPR）。但在2022年4月，患者病情再次出现罕见演变——髓外疾病（EMD）。临床表现为突发的大量血性心包积液和胸腔积液。积液细胞学及流式细胞术证实存在恶性浆细胞浸润。

髓外受累是MM预后极差的标志。值得关注的是，由于患者前期使用过CD38单抗（达雷妥尤单抗），其流式检测出现了CD38假阴性，这给病理诊断带来了干扰。临床团队及时识别这一技术细节，将方案调整为含卡非佐米的KBD方案（卡非佐米、苯达莫司汀、地塞米松）。在心包积液得到控制后，患者成功接受了自体造血干细胞移植（ASCT）。尽管患者最终因新冠病毒感染引发的并发症去世，但其针对双原发肿瘤的治疗过程为临床提供了宝贵的经验。

思考：循证与规范的诊断金标准

这例极具代表性的病例为乳腺癌诊疗实践带来了深远的启示。第一，强调“组织学证据”的不可替代性。对于任何新发的、单一手段无法确证的骨病灶，尤其是治疗反应与预期严重不符时，应突破思维定势，及早进行病理活检。活检不仅能区分转移与原发，更能通过免疫组化排除第二原发癌。

第二，临床应关注“全景式”指标评估。在乳腺癌随访中，如果患者出现原因不明的贫血、肾功能异常或蛋白尿，不能简单将其视为化疗副反应，应警惕浆细胞疾病的可能性。

第三，在多原发肿瘤的治疗中，应平衡各肿瘤的恶性程度与治疗优先级。该例中，随着MM进入晚期阶段，其社会危害性及致死风险远超I期乳腺癌，治疗重心果断转向血液系统肿瘤是正确的临床决策。

综上所述，保持对临床现象的敬畏与审慎，坚持以病理诊断为核心的循证原则。对于男性乳腺癌这一特殊群体，更需警惕其背后可能隐藏的遗传风险与多原发肿瘤可能。

参考文献

Zhou X, Li M-R, Sui X-H, Shan N-n. Multiple myeloma in a man with breast cancer: A case report and literature review. Medicine 2025;104:51(e46540).

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-slb

01月30日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

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