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t(11;14)阳性多发性骨髓瘤治疗新突破：BCL2抑制剂引领精准靶向治疗新时代

01月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）作为一种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来免疫治疗、小分子靶向药物等领域的进展显著改善了患者预后，但疾病复发与耐药仍是临床治疗的主要挑战。细胞遗传学异常是驱动MM发病与进展的关键因素，其中t(11;14)（q13;q32)易位作为最常见的原发性细胞遗传学异常之一，约见于15%~20%的初诊患者。该易位通过异常激活BCL2抗凋亡蛋白表达，使肿瘤细胞获得凋亡逃逸能力，导致患者对传统免疫调节药物（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）治疗反应不佳，预后相对较差。
BCL2抑制剂作为一类新型靶向药物，通过模拟BH3-only蛋白功能，特异性结合并抑制BCL2蛋白活性，重新激活肿瘤细胞凋亡通路，为t(11;14)阳性MM患者提供了精准治疗的可能。近日，Haematologica杂志发表了一篇系统性综述，全面梳理了 t(11;14)易位的发病机制、预后意义，以及BCL2抑制剂在该亚型患者中的临床应用证据、耐药机制与未来发展方向，为推动MM的个体化治疗提供了重要参考。

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本研究为系统性综述，研究团队通过检索PubMed、Embase等数据库，纳入了自2014年以来发表的关于t(11;14)易位MM发病机制、预后影响及BCL2抑制剂治疗的相关研究，包括基础实验、临床试验（Ⅰ-Ⅲ 期）、真实世界研究及荟萃分析等。同时，研究团队对纳入的临床研究进行了分层分析，根据患者治疗线数（初诊、复发难治）、联合用药方案、是否合并高危细胞遗传学异常等因素，综合评估BCL2抑制剂的疗效差异，并探讨了生物标志物（如BCL2/MCL1比值、BCL2蛋白表达水平）对治疗响应的预测价值。
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图1. BCL2蛋白家族驱动的细胞存活和凋亡调节：t（11;14）骨髓瘤细胞中的失调、BH 3模拟物的作用机制和潜在的耐药机制

t(11;14)易位的分子特征与预后意义

流行病学与检测：t(11;14)易位在MM中的总体发生率为15~20%，在原发性浆细胞白血病中高达50%。传统核型分析检测灵敏度较低（约5%），目前间期荧光原位杂交（FISH）是标准检测方法，下一代测序（NGS）也可用于该异常的筛查，且在部分地区更具成本效益。由于该易位的靶向治疗价值明确，目前已被纳入多个国家的MM诊断必检项目。

预后分层：单纯t(11;14)易位患者的预后介于标准风险与高危风险之间，接受IMiD/PI一线治疗后的5年OS率约为60%~70%；而合并del(17p)或1q+的患者，5年OS率降至30%~40%，且对BCL2抑制剂的反应率显著降低（ORR：57% vs 71%），中位PFS缩短至7.7个月（无合并异常组为15.1个月）。

BCL2抑制剂的临床疗效

维奈克拉单药及联合治疗：

Ⅰ期单药研究显示，在既往接受过5线中位治疗的复发难治t(11;14)阳性患者中，维奈克拉单药ORR达40%，其中部分患者实现深度缓解。
Ⅱ期研究中，维奈克拉联合地塞米松治疗复发难治患者，ORR为48%，≥VGPR率 36%，中位PFS 10.8个月，且BCL2高表达患者疗效更优。
Ⅲ期BELLINI研究证实，维奈克拉联合硼替佐米+地塞米松（VenVd）方案相比硼替佐米+地塞米松（Vd）方案，显著改善t(11;14)阳性患者的PFS（36.8 个月 vs 9.3 个月，HR=0.17），BCL2高表达患者同样获益显著（中位PFS：30.1 个月 vs 9.9 个月）。
最新Ⅰ/Ⅱ期研究显示，维奈克拉联合达雷妥尤单抗+地塞米松（VenDd）方案治疗复发难治t(11;14)阳性患者，ORR高达96.4%，≥VGPR率93%，MRD阴性率38%，33个月PFS率73.4%，显著优于达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（DVd）方案。

二代BCL2抑制剂：

索托克拉作为二代抑制剂，对BCL2的抑制活性是维奈克拉的10倍以上。Ⅰb/Ⅱ期研究显示，索托克拉联合地塞米松治疗既往接受过3 线中位治疗的t(11;14)阳性患者，ORR达80.6%，≥VGPR率55.6%，且安全性良好，≥3级中性粒细胞减少症发生率仅14%。
Surzetoclax（ABBV-453）具有更高的BCL2选择性，在异基因移植模型中展现出优于维奈克拉的活性，目前正在开展联合达雷妥尤单抗、来那度胺等药物的Ⅰ/Ⅱ期研究。

安全性与耐药机制

安全性特征：BCL2 抑制剂总体耐受性良好，最常见的血液学不良反应为中性粒细胞减少症（≥3级：14%~31%）和血小板减少症（≥3级：3.6%~26%）；非血液学不良反应主要包括感染（≥3级：11%~42%）、腹泻（35%~60%）和恶心（28%~50%）。值得注意的是，BELLINI研究中维奈克拉组感染相关死亡率略高于对照组，提示需加强抗感染预防（如肺孢子菌肺炎等）。

耐药机制：主要包括非BCL2抗凋亡蛋白（MCL1、BCL-XL）过表达、BCL2基因BH3结合槽突变（如Gly101Val、Asp104Tyr）、线粒体代谢重编程等。其中，1q21扩增导致的MCL1过表达是最常见的耐药原因，可通过联合MCL1抑制剂或硼替佐米（上调NOXA蛋白以中和MCL1）来逆转耐药。

正在进行的临床研究

目前全球范围内有多项BCL2抑制剂相关临床试验正在开展，涵盖初诊与复发难治t(11;14) 阳性患者，重点探索以下方向：维奈克拉联合伊布替尼、塞利尼索等新型药物的组合方案；二代BCL2抑制剂单药及联合治疗的疗效；BCL2抑制剂与CAR-T细胞疗法、双特异性抗体的序贯或联合应用；以及基于MRD的缓解适应性治疗策略。

表1.目前正在进行的基于BCL2抑制剂方案的临床试验

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总结

总之，BCL2抑制剂为t(11;14)阳性MM患者带来了精准治疗的新希望，有望改变该亚型患者的治疗格局。随着临床研究的不断深入与治疗策略的持续优化，未来有望实现从“经验治疗”向“生物标志物驱动的个体化治疗”转变，让更多MM患者获得长期生存与更高的生活质量。临床医生应重视t(11;14)易位的筛查，对于符合条件的患者，可考虑将BCL2抑制剂纳入治疗方案，尤其在复发难治场景下，应优先选择以BCL2抑制剂为基础的联合治疗。

参考文献

Sim S, Dhakal B, Quach H. Translocation t (11; 14) and BCL2-inhibition in multiple myeloma[J]. Haematologica Early view Dec 24, 2025 https://doi.org/10.3324/haematol.2025.28914 2016;doi:10.1001/jamaoncol.2016.4188.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda