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奥布替尼联合方案在原发中枢神经系统淋巴瘤的新探索，有效率超85%

01月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在血液肿瘤领域，中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）因发病部位特殊、治疗难度大。对于免疫功能正常的患者，其治疗选择有限，治疗相关死亡率高达5.0%~6.8%¹。因此，探索更安全、更有效的一线治疗方案，是临床亟待解决的难题。

近日，一项发表在Cancer杂志上的研究²，为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者带来了令人振奋的新选择。该研究首次评估了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂（PD-1抑制剂）联合一种非甲氨蝶呤化疗药物作为PCNSL一线治疗的疗效和安全性，结果显示客观缓解率（ORR）高达85.2%，且毒性可控。这为不耐受高剂量甲氨蝶呤的患者，尤其是老年患者，提供了一个充满前景的新策略。

研究概览：一项开放标签的单臂I/II期试验

这项研究（临床试验号：NCT04831658）由郑州大学第一附属医院肿瘤科张明智教授、张旭东教授团队牵头，旨在评估奥布替尼（一种BTK抑制剂）联合信迪利单抗（一种PD-1抑制剂）以及福莫司汀（一种能高效穿透血脑屏障的亚硝基脲烷化剂）在新诊断PCNSL患者中的效果。

图1. 研究设计

研究设计：研究分为I期和II期。I期采用“3+3”剂量递增设计，确定了奥布替尼的推荐II期剂量为150 mg。在II期，患者接受奥布替尼（150 mg，每日一次口服）、信迪利单抗（200 mg，第1天静脉注射）和福莫司汀（100 mg/m²，第2天静脉注射）的联合治疗，每21天为一个周期，共进行6个周期。患者情况：从2021年2月到2023年10月，共31例患者接受了治疗，其中27例可评估疗效。患者中位年龄为62岁，中位卡氏评分（KPS）为70分。

核心疗效数据：高缓解率与生存获益

研究的主要终点是ORR，结果令人鼓舞：

ORR：在27例可评估患者中，ORR达到85.2%（95% CI，70.8%-97.6%）。

完全缓解（CR）率：66.7%的患者达到了CR。

部分缓解（PR）率：18.5%的患者达到了PR。

在生存数据方面（数据截止至2025年4月，中位随访33.3个月）：

中位无进展生存期（PFS）：9.4个月（95% CI，5.4-13.4个月）。

中位总生存期（OS）：22.8个月（95% CI，1.1-44.5个月）。

1年和2年OS率：分别为68.0% 和48.0%。

图2. 缓解率和生存率情况

安全性分析：毒性可控，无治疗相关死亡

该联合方案的安全性数据总体可控：

最常见的不良事件（任何级别）：白细胞减少（80.6%）、贫血（80.6%）、血小板减少（74.2%）和肺部感染（48.4%）。

最常见的3/4级严重不良事件：血小板减少（45.2%）、肺部感染（38.7%）和白细胞减少（25.8%）。特别关注点：有5例患者（16.1%）因血小板减少而中止治疗。3例患者出现3/4级皮疹，其中1例有银屑病史的患者在PD-1抑制剂治疗后加重并停药。未观察到任何级别的心血管不良事件（如房颤或低血压），这对于BTK抑制剂类药物而言是一个积极信号。最重要的是，研究中没有发生治疗相关的死亡事件。

机制探索：为何“三联疗法”能奏效？

这项研究的成功并非偶然，其背后有坚实的科学依据：

福莫司汀的优势：作为一种亚硝基脲烷化剂，福莫司汀具有出色的血脑屏障穿透能力，能有效到达脑部肿瘤病灶。研究团队前期的临床研究已证实，基于福莫司汀的化疗方案对PCNSL有效³。

BTK抑制剂的精准打击：超过90%的PCNSL患者存在B细胞受体/ Toll样受体/NF-κB通路相关基因突变。BTK抑制剂（如奥布替尼）能精准抑制B细胞受体通路，从而抑制肿瘤生长⁴。研究指出，奥布替尼可能比一代BTK抑制剂伊布替尼具有更好的血脑屏障通透性。

PD-1抑制剂的免疫激活：PCNSL肿瘤中存在9p24.1位点的选择性扩增，导致PD-L1/PD-L2表达增加，这使得肿瘤对PD-1/PD-L1通路抑制剂可能更敏感⁵。PD-1抑制剂可以激活T细胞，并可能增强血脑屏障的通透性，促进免疫细胞进入中枢神经系统。

协同增效：BTK抑制剂与PD-1抑制剂可能存在协同作用。研究表明，BTK抑制剂能增加T细胞数量和细胞因子水平，从而增强抗肿瘤T细胞的活性。三者联合，构成了“化疗+靶向+免疫”的强力组合拳。

未来，研究者计划探索将该联合方案与强化的巩固治疗或细胞疗法相结合，以进一步加深缓解深度并改善长期生存。

结论：为PCNSL患者点亮新曙光

总而言之，这项研究首次证实，BTK抑制剂（奥布替尼）+ PD-1抑制剂（信迪利单抗）+化疗药（福莫司汀）的三联方案，作为PCNSL的一线治疗，展现出了高抗肿瘤活性和可控的安全性。

尤其对于老年患者或无法耐受高剂量甲氨蝶呤的患者，该方案提供了一个极具潜力的新选择。它打破了传统高毒性化疗的局限，代表了PCNSL治疗模式向更精准、更联合方向迈出的重要一步。

我们期待未来有更多大型、前瞻性的对照研究来进一步验证这一方案的优越性，并探索其与不同巩固策略的最佳组合，最终让更多PCNSL患者受益。

专家简介

张明智

主任医师

郑州大学第一附属医院教授，博士生导师，淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组组长
国家淋巴瘤质控专委会副主委
中国肿瘤临床学会抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委
中国教育协会淋巴疾病委员会副主委
中国医院管理学会精准医学血液病专业委员会副主委
河南省临床肿瘤学会副会长兼秘书长

张旭东

主任医师，教授，博士生导师，肿瘤学博士

郑大一附院肿瘤学部病区主任
郑大一附院淋巴瘤诊疗中心副主任
GCP淋巴瘤病房执行PI，河南卫生健康中青年学科带头人
中华医学会肿瘤分会青年委员会委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化学组委员兼秘书
河南省临床肿瘤学会（HSCO）常务理事兼副秘书长
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
首届CSCO中国自体造血干细胞移植工作组成员
国家淋巴瘤质控专家委员会青委委员
河南省医学会肿瘤分会常委
河南省卫健委“杰青”人才
2019.11-2021.4 美国爱荷华大学医学院访问学者
以第一作者/通讯作者发表学术论文50余篇，SCI收录论文26篇，主编/副主编论著2部
承担国家自然科学基金2项、省厅级课题4项
第一/第二完成人获得河南省科技进步二等奖1项，卫健委科技进步一等奖1项，教育厅科技进步一等奖1项

参考文献

【1】 Schaff LR, Grommes C. Primary central nervous system lymphoma.Blood. 2022;140(9):971-979. doi:10.1182/blood.2020008377
【2】 Cancer . 2026 Jan 1;132(1):e70247.doi: 10.1002/cncr.70247.
【3】 Pennese E, Vergine C, Matera R, Dargenio M, Forese P, Di Renzo N.Complete response induced by fotemustine given as single agent in a patient with primary central nervous system non-Hodgkin aggres-sive lymphoma relapsed after high-dose chemotherapy and autolo-gous stem cell support. Leuk Lymphoma. 2011;52(11):2188-2189.doi:10.3109/10428194.2011.585672
【4】 Braggio E, Van Wier S, Ojha J, et al. Genome-wide analysis uncovers novel recurrent alterations in primary central nervous system lymphomas. Clin Cancer Res. 2015;21(17):3986-3994. doi:10.1158/1078-0432.Ccr-14-2116
【5】 Uawithya E, Kulchutisin K, Jitprapaikulsan J, Leelakanok N, Owat-tanapanich W. Safety and efficacy of programmed cell death-1 in-hibitors in relapsed immune-privileged site lymphoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2025;20(4):e0319714. doi:10.1371/journal.pone.0319714

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
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