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马玉杰教授：中位6年随访数据证实泽布替尼可为WM患者提供持续生存获益与可控长期安全性

01月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤。随着治疗理念的进步，WM的治疗目标已从初期的症状与肿瘤负荷控制，逐步转向追求更深层次、更持久的疾病缓解，以改善患者长期预后。因此，评估靶向治疗药物的长期疗效与安全性，对于优化WM的全程管理策略至关重要。

泽布替尼作为新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），通过优化的分子结构实现了对BTK靶点更强效且特异的抑制，旨在兼顾深度缓解潜力与良好的长期耐受性。III期ASPEN研究为泽布替尼治疗WM提供了关键的确证性证据^[1]。该研究后续开展的长期扩展研究，通过对患者进行近6年的随访，为深入评估泽布替尼在WM中的长期疗效与安全性特征提供了宝贵数据[2]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ASPEN研究长期扩展分析：泽布替尼治疗WM患者的疗效与安全性数据优势

III期ASPEN研究（NCT03053440）在队列1中头对头比较了泽布替尼与一代BTKi在MYD88突变WM患者中的疗效，队列2中的MYD88野生型WM患者则接受泽布替尼治疗。ASPEN研究结束后，符合条件者纳入长期扩展研究BGB-3111-LTE1（LTE1，NCT04170283）。

该项事后分析纳入了在ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者，并进行了LTE1的长期随访。LTE1研究的入组患者每3个月进行一次安全性评估，且至少每6个月根据改良的IWWM-6疗效标准（Owen 2013）进行疗效评估。

ASPEN研究共纳入129例接受泽布替尼治疗的WM患者，其中75例患者于2021年11月11日~2022年6月7日入组LTE1研究，其中72例患者继续接受泽布替尼治疗。入组ASPEN的患者中位年龄为67岁（范围：39~85岁），81.3%（61/75）的患者为复发/难治性（R/R）WM，中位既往治疗线数为1（范围：1~8）。入组LTE1的患者中位年龄为71岁（范围：44~89岁），自启动泽布替尼治疗以来的中位时间为50.6个月（范围：40.7~59.9个月）。

截至2024年4月17日，在LTE1研究中，患者接受泽布替尼治疗的中位时间为23.8个月（范围：0.4~29.4个月），其总体（ASPEN + LTE1）接受泽布替尼治疗的中位时间为73.6个月（范围：49.2~84.2个月）。ASPEN期间所有接受泽布替尼治疗的患者（n=129）中位随访时间为69.8个月（范围：1.6~85.4个月），泽布替尼中位治疗持续时间为63.3个月（范围：0.8~84.2个月）。

队列1患者（n=101，MYD88突变）本次分析的总缓解率（ORR，≥微小缓解[MR]）为96.1%，≥非常好的部分缓解（VGPR+）率为40.2%；而在ASPEN最终分析中的ORR为95.1%，VGPR+率为36.3%。队列2患者（n=26，MYD88野生型），本次分析的ORR为84.6%，VGPR+率为30.8%，而在ASPEN最终分析中的ORR为80.8%，VGPR+率为30.8%。队列1和队列2的中位缓解持续时间（DOR）分别为55.7个月（95% CI：31.3~68.4个月）和41.1个月（95% CI：15.7个月~未达到）。

队列1患者60个月无进展生存（PFS）率为74.8%（95% CI：64.5~82.5%），CXCR4WHIM突变患者（n=33；4例未知）和TP53突变患者（n=26；4例未知）60个月PFS率分别为70%（95% CI：50.1~83.2%）和57.3%（95% CI：35~74.4%）。在队列2中，60个月PFS率为39.3%（95% CI：20~58.1%）。队列2中有1例患者存在CXCR4WHIM突变（6例未知），4例存在TP53突变（6例未知）。

队列1和队列2的60个月总生存（OS）率分别为82.8%（95% CI：73.5~89.1%）和79.9%（95% CI：56.4~90.8%）。截至2024年4月17日，69.3%（52/75）的WM患者仍在接受泽布替尼治疗。

在LTE1期间，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重TEAE的发生率分别为28%和23%。LTE1中无患者因TEAE导致治疗中止。3例（4%）患者因TEAE导致剂量降低（COVID-19 [2例]，肠憩室），3例患者因TEAE导致死亡（心力衰竭、跌倒/硬膜下血肿、结直肠癌）。在LTE1期间，未出现发生率≥5%的≥3级或严重TEAE。而在ASPEN研究期间，该亚组中≥3级中性粒细胞减少（24.0%）、高血压（8.0%）、血小板减少（6.7%）、贫血（5.3%）和背痛（5.3%）的发生率≥5%。在42例发生中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低的患者中，17例（40.5%）接受了粒细胞集落刺激因子治疗。

除继发性恶性肿瘤（皮肤癌和非皮肤癌，在＞5年时发生率均为6.0%）外，BTKi相关的TEAE（包括中性粒细胞减少）发生率随时间推移而下降。具体而言，在＞1~2年、＞2~3年、＞3~4年、＞4~5年和＞5年时，房颤/房扑的发生率分别为2.7%、5.2%、3.5%、1.4%和1.5%，高血压的发生率分别为10.7%、8.3%、9.4%、6.8%和6.0%。

综上所述，经过中位5.8年的随访时间，ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者仍能维持缓解状态，且泽布替尼的耐受性和安全性特征依然良好，多数BTKi相关的TEAE发生率随着治疗时间的延长而降低。

马玉杰教授点评

WM作为一种不可治愈的惰性淋巴瘤，其治疗目标的核心是在实现深度、持久疾病缓解的同时，最大限度地保障患者长期的生活质量与治疗耐受性。因此，评估一种需要长期服用的靶向药物的价值，其长期随访数据比短期疗效指标具有更重大的临床决策意义。

ASPEN研究作为泽布替尼在WM领域的关键III期注册研究，已经确立了其相对于一代BTKi的疗效与安全性优势。然而，该研究的主要分析时间点相对较早。该次报告的LTE1通过对患者进行中位近6年的随访，描绘了泽布替尼长期治疗的完整图景，其数据充实且具有多重启示。

首先，在长期疗效方面，数据令人倍感鼓舞。队列1（MYD88突变）患者高达74.8%的60个月PFS率，在惰性B细胞淋巴瘤的长期靶向治疗中是一个卓越的成绩。这意味着一大半的适用患者在接受泽布替尼治疗5年后仍未出现疾病进展。更值得关注的是，VGPR及以上缓解率从36.3%提升至40.2%，提示部分患者随着治疗时间的延长，缓解深度仍在继续改善。中位DOR超过4.5年（55.7个月），进一步印证了其缓解质量的优越性。对于通常预后较差的CXCR4WHIM突变和TP53突变患者亚组，分别达到70.0%和57.3%的60个月PFS率，具有明确的临床意义，表明泽布替尼能为这些传统的高危人群提供有效的长期疾病控制，部分克服了其不良生物学特征带来的影响。高达82.8%的60个月OS率更是将疗效获益最终转化为了生存期的显著延长，这是衡量肿瘤治疗价值的金标准。

其次，长期安全性数据为泽布替尼的“慢病化管理”角色提供了关键支持。长期用药最令人担忧的往往是毒性累积和新发风险。该项分析中，大多数BTKi类常见不良事件，特别是临床关注度较高的房颤/房扑和高血压，其发生率并未随治疗时间延长而升高，反而呈现下降趋势。这一发现至关重要，缓解了临床医生和患者对长期心血管安全性的顾虑。在超过5年的治疗中，无患者因不良事件停药，也侧面反映了其长期耐受性良好。当然，继发性恶性肿瘤发生率（治疗>5年时皮肤癌与非皮肤癌均为6.0%）是需要持续监测的长期风险，但这可能与WM患者本身免疫监视功能异常、年龄等因素相关，是所有长期免疫抑制或靶向治疗中都需要面对的共性问题。

总而言之，这项对ASPEN研究近6年的长期扩展分析，为泽布替尼治疗WM提供了高阶、长期的循证医学证据。该研究证实，泽布替尼不仅能在短期内诱导高缓解，更能为WM患者提供持续多年的疾病控制与生存获益，且长期耐受性良好，毒性风险可控。这些发现增强了临床医生使用泽布替尼进行WM长期管理的信心，标志着WM的临床治疗正在向着实现高质量长期生存的“慢病化管理”目标稳步迈进。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[2] Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, et al. Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3031.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
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