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奥希替尼联合化疗对比单药治疗EGFR与TP53共突变晚期NSCLC的前瞻性队列研究

01月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是EGFR敏感突变（19Del/21L858R）晚期NSCLC的一线标准治疗选择，但TP53共突变会导致患者生存不佳，此类患者需要更有效的治疗方案。本文基于98例EGFR与TP53共突变晚期NSCLC患者的前瞻性数据，对比奥希替尼联合化疗与单药治疗的疗效差异，为该类患者的精准治疗提供临床研究依据。

背景

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，EGFR-TKI的问世彻底改变了EGFR突变晚期NSCLC的治疗格局。奥希替尼作为三代不可逆EGFR-TKI，能有效靶向19外显子缺失、L858R等敏感突变及继发性T790M耐药突变。但临床中部分患者疗效受限，其中TP53共突变是重要影响因素。

TP53是关键肿瘤抑制基因，在维持基因组稳定性和细胞应激反应中发挥核心作用，约50%-60%的EGFR突变晚期NSCLC患者会伴随TP53共突变，且该共突变已被证实会降低TKI治疗效果。FLAURA2试验显示奥希替尼联合化疗能显著延长整体患者PFS，但未报道TP53共突变亚组的结局。为实现精准治疗，本研究前瞻性探索奥希替尼联合化疗对比单药治疗EGFR与TP53共突变晚期NSCLC的疗效。

研究方法

本前瞻性队列研究于2020年1月至2023年8月在山东省立医院和山东省肿瘤医院开展，遵循STROBE原则。纳入标准为：组织学确诊腺癌、局部晚期或晚期、ECOG体能状态0-2分、EGFR（19Del/21L858R）与TP53共突变、至少有一个可测量基线病灶、随机化前未接受过抗癌治疗。排除标准包括临床病理资料不完整、合并其他恶性肿瘤、无法戒除物质滥用史或精神疾病史。

98例患者按1:1随机分为两组，47例接受奥希替尼联合化疗（Osi+Chemo组），51例接受奥希替尼单药治疗（Osi组）。奥希替尼剂量为每日口服80mg；化疗采用培美曲塞联合铂类（卡铂或顺铂），培美曲塞500mg/m²、顺铂75mg/m²，卡铂按曲线下面积5给药，每3周为一个周期，共4-6个周期。化疗完成后无远处进展的患者可接受胸部放疗（总剂量50-60Gy，分25-30次给予）。

EGFR和TP53突变主要通过NGS检测，肿瘤组织标本经活检获取，从FFPE样本中提取DNA后构建文库，在Illumina NovaSeq 6000平台测序（测序深度≥200x），基于COSMIC和HGMD数据库注释突变；部分患者因拒绝自费NGS，采用ARMS法检测EGFR突变，免疫组化评估TP53突变状态。治疗开始后每6周通过增强CT和脑部MRI评估全身肿瘤反应，后续按规范随访，依据RECIST 1.1标准评估疗效。主要终点为PFS（从随机化至疾病进展、任何原因死亡、失访或退出同意的时间），次要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。采用SPSS 27.0进行统计分析，Kaplan-Meier法估计生存时间，log-rank检验比较差异，Cox比例风险模型进行单多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

患者基线特征

98例患者中，Osi+Chemo组47例，Osi组51例，两组基线特征均衡可比。全队列中位年龄59岁（IQR：52.7-69.0岁），女性占65.3%，不吸烟患者占76.5%；14.3%为不可切除IIIb-IIIc期，85.7%为IV期；EGFR突变类型中19外显子缺失占43.9%，L858R占56.1%；37.8%合并中枢神经系统转移，9.2%合并肝转移，30.6%合并胸膜转移或恶性胸腔积液，39.8%合并骨转移；化疗中位周期数为4（范围4-6），20.4%的患者在奥希替尼维持治疗期间接受了胸部放疗。

表1 对比两个队列入组患者的基线特征

疗效对比

全队列中位随访时间20.0个月，Osi+Chemo组中位随访18个月（95%CI：13.5-22.5个月），Osi组为21.5个月（95%CI：16.0-24.2个月）。Osi+Chemo组ORR为78.7%，高于Osi组的74.5%（p=0.64）；DCR为95.7%，高于Osi组的90.2%（p=0.44）。Osi+Chemo组中位PFS为26.0个月（95%CI：10.8-41.3个月），Osi组为20.7个月（95%CI：18.4-25.5个月），差异无统计学意义（p=0.34）（图1）。Osi+Chemo组12、18、24个月PFS率分别为81.3%、62.0%、53.1%，Osi组分别为64.9%、57.5%、40.8%。

图1 对比两组患者的PFS生存曲线

亚组分析

基于EGFR突变亚型的亚组分析显示，L858R突变患者中，Osi+Chemo组中位PFS显著长于单药组（未达到 vs 16.8个月，p=0.02）；而19外显子缺失患者中，两组中位PFS无显著差异（20.6个月 vs 未达到，p=0.31）（图2）。排除接受胸部放疗的患者后，两组中位PFS仍无显著差异（21.7个月 vs 20.6个月，p=0.94）。多因素分析显示，女性（OR=0.45，95%CI：0.22-0.93，p=0.03）是PFS的独立有利预测因素，中枢神经系统转移（OR=2.07，95%CI：1.11-3.86，p=0.02）和肺内转移（OR=2.31，95%CI：1.22-4.38，p=0.01）是独立不利预测因素（表2）。

图2 患者无进展生存期（PFS）的生存曲线：(a) 按EGFR突变亚型对全队列患者进行分层分析；(b) 在奥希替尼联合化疗（Osi + Chemo）亚组中按EGFR突变亚型分层分析；(c) 针对L858R突变亚型患者的亚组分析；(d) 针对19号外显子缺失（19Del）突变亚型患者的亚组分析。

表2 PFS预后因素的Cox回归分析

结论

本研究表明，奥希替尼联合化疗可以延长EGFR突变合并TP53共突变肺腺癌患者的PFS。值得注意的是，L858R突变患者的获益似乎更显著。该结果强调了奥希替尼联合化疗在共突变患者中的突出疗效和获益，同时还需要前瞻性研究结果的验证。

本研究存在一定局限性，样本量相对较小，可能影响两组间差异的有效检出；未根据具体转移部位进行分层分析，避免因样本量不足导致I/II类错误膨胀；维持治疗期间的毒性事件仍在收集中，本研究未作报道；随访时间相对较短，限制了对一线治疗总生存期的评估。未来需开展更大样本量的前瞻性研究，进一步验证这些发现，为EGFR与TP53共突变晚期NSCLC患者提供更精准的治疗指导。

参考文献

Li J, Zhan X, Shao M, et al. Osimertinib plus chemotherapy versus osimertinib for patients with advanced NSCLC with concomitant EGFR and TP53 mutations: a prospective cohort study. Sci Rep. 2025;15(1):20952. Published 2025 Jul 1. doi:10.1038/s41598-025-03422-9.

审批编号：CN-176109 有效期：2026-4-9

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-han