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十邑论坛第328期｜2025 ESMO精读：抗肿瘤药物剂量的优化与免疫治疗策略的再思考

01月10日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会与福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员会联合主办的【十邑论坛】正式开播！本论坛每周二更新，带您用中文听原汁原味的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。

本期论坛聚焦抗肿瘤药物治疗中至关重要却常被忽视的核心问题——不同类型的药物剂量优化与选择。内容取自于2025 ESMO大会法国里昂大学医院Benoit You教授题为《抗癌药物剂量优化：为何做、何时做、如何做？》的演讲，以及古斯塔夫·鲁西研究所Benjamin Besse教授关于《免疫治疗：重新思考治疗时长与给药剂量》的汇报。【肿瘤资讯】特别邀请福建省肿瘤医院尹一教授进行深度解读，为临床实践提供极具价值的参考依据。

尹一解读

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尹一

副主任医师

福建省肿瘤医院内科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤标志青委会委员
福建省卫生基层协会基层肿瘤精准诊疗专委会常务委员
福建省抗癌协会癌痛专业委员会秘书
秘书海峡医药卫生协会胆道疾病专委会委员

抗癌药物剂量优化的需求——为何做、何时做、如何做？

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Benoit You教授首先阐释了抗癌药物剂量优化的核心逻辑。

为什么我们需要优化剂量？（Why）

剂量优化的核心目标是为患者制定个体化的精准剂量，从而最大化疗效-毒性比。

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多数抗癌药物的治疗指数较窄。上图横轴为给药剂量，红色曲线代表药物毒性，绿色曲线代表治疗疗效。我们的核心目标是找到两条曲线之间的“黄金治疗窗口”（黄色区域），即在实现疗效最大化的同时，将药物毒性控制在临床可耐受范围内。剂量过低会导致治疗无效，剂量过高则会引发无法耐受的毒性反应。

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卡铂是药物剂量优化的经典范例。其给药剂量依据药时曲线下面积（AUC）计算，该指标可反映药物的全身暴露量。通过调整剂量使AUC达到目标值（如AUC 5-6mg/ml×min），能够有效平衡治疗疗效与毒性。其中，不同个体的精准剂量具有显著差异性。

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研究数据显示，即便使用相同给药剂量，不同患者体内的药物浓度仍存在显著差异。针对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的40种靶向药物的分析结果显示，多数药物的全身暴露量变异率超过35%。导致这种差异的影响因素包括肝肾功能、种族、遗传因素以及性别。

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性别差异是不可忽视的关键因素。多项研究证实，女性患者的药物清除率普遍偏低，进而导致体内药物暴露量更高，具体表现为：

氟尿嘧啶：女性患者体内药物浓度更高，毒性反应更显著，但并未观察到疗效的提升。
伊马替尼：女性患者的药物清除率更低，治疗疗效相对更高。
阿替利珠单抗：女性患者的药物清除率更低，药物暴露量显著增加。

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这意味着，采用标准剂量治疗时，部分患者（如女性）可能出现药物过量引发的毒性反应，而另一部分患者则可能因剂量不足导致治疗效果不佳。

何时应该优化剂量？（When）

剂量优化并非适用于所有场景，通常需满足两个核心条件：药物的剂量-效应关系明确，且该关系可被临床调控。

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化疗与细胞毒类药物：剂量-效应（疗效与毒性）关系明确，是最易开展剂量优化的药物类型。
靶向药物（酪氨酸激酶抑制剂/单克隆抗体）：剂量-效应关系相对复杂：
o 西妥昔单抗：皮肤毒性与疗效相关，未出现皮疹的患者可能存在药物暴露不足。
o Axitinib：高血压症状与疗效相关，临床可依据血压水平调整给药剂量。
o DNA修复/细胞周期调控类药物：如尼拉帕利（血小板减少程度与药物浓度相关）、瑞波西利（中性粒细胞减少程度与药物浓度相关），虽存在剂量-效应关系，但不如化疗药物明确。
免疫检查点抑制剂（ICI）：剂量-效应关系最弱，尚无明确的最大耐受剂量（MTD），目前临床多采用固定剂量给药，但该给药方式是否为最优方案，仍需更多研究数据佐证。

如何优化剂量？（How）

剂量优化的核心在于借助药代动力学（PK）/药效学（PD）模型，识别并整合关键影响因素（如年龄、体重、肾功能、体表面积（BSA）、性别）。

BSA：虽非剂量调整的理想指标，但仍是目前临床应用最广泛的参考依据。
肾功能：卡铂剂量计算公式（Calvert公式）整合了肾小球滤过率（GFR）与目标曲线下面积（AUC），是个体化给药的标杆。
性别因素：尽管数据证实女性患者的药物清除率更低（如德曲妥珠单抗），但将性别纳入常规剂量调整体系的操作难度极大。

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现实挑战：

混杂因素复杂：生物学性别与社会性别（涵盖行为、饮食、心理等维度）难以完全区分，易干扰剂量调整的精准性。
落地难度大：药物研发竞争激烈，难以投入充足时间开展详尽的PK/PD差异研究；药物上市后，大规模调整给药策略（如基于性别的剂量调整）还面临监管政策与临床实践层面的多重阻碍。
临床获益验证难：剂量优化需证实能带来明确的临床获益（如延长生存期、提升安全性），而非仅改变PK相关参数。

Benoit You 教授呼吁，需开展更多前瞻性研究，验证各类影响因素（尤其是性别）在剂量计算中的作用，且此类研究最好在药物获批上市前完成。

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免疫治疗的再思考——持续时间与剂量

其次，Benjamin Besse教授从卫生经济学与临床实践双重视角，探讨了免疫治疗的“降剂量”与“停药”策略。

剂量优化：低剂量是否足够？

肺癌治疗领域已有多项剂量优化的经典案例，例如贝伐珠单抗（7.5 mg/kg 与 15 mg/kg 剂量的疗效相当）、培美曲塞（500 mg/m² 剂量即可达到理想疗效，无需提升至 900 mg/m²）。

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针对PD-1/PD-L1抑制剂：

受体占有率：早期研究数据（NEJM 2012）显示，0.1 mg/kg 剂量的纳武利尤单抗即可使外周受体占有率达到65%-70%。
黑色素瘤研究数据：帕博利珠单抗2 mg/kg 与10 mg/kg 剂量的治疗疗效无显著差异。
固定剂量的弊端：目前临床推行的固定剂量方案（如帕博利珠单抗200mg、纳武利尤单抗240mg），对于体重较轻的患者（如平均体重50-60kg的女性）而言，易造成药物过量及医疗资源的浪费。

低剂量给药的研究证据：

印度临床实践：受经济因素影响，印度开展了低剂量纳武利尤单抗（20mg，常规剂量为240mg）联合化疗治疗头颈癌的研究，结果证实该方案具备有效性，相当于单支药物可用于12例患者的治疗，大幅降低了医疗成本。

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DEDICATION-1试验（NVALT-30）：这是一项在荷兰开展的随机非劣效性试验，对比了帕博利珠单抗标准剂量与低剂量（如150mg 每3周一次或更低剂量）的疗效与安全性：
o 中期分析结果：两组患者的1年总生存率（OS）差异未超过预设的10%非劣效界值。
o 生存曲线：标准剂量组与低剂量组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）曲线高度重叠。
o 研究结论：低剂量给药未显示出不良影响，且能显著降低治疗成本。

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给药频率优化：延长给药间隔

免疫检查点抑制剂的半衰期较长（20-27天），为延长给药间隔提供了理论基础：

优化策略：将传统的每2周或3周给药一次，调整为每4周、6周甚至更长间隔给药。
相关临床试验：REFINE-Lung试验与 PULSE试验正探索延长给药间隔的可行性（如帕博利珠单抗每6周一次或每12周一次），以期在维持疗效的同时，降低药物毒性与治疗成本。

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治疗时长优化：何时可停药？

目前免疫治疗的常规方案为持续给药直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应，或持续治疗满2年。但治疗时长是否越长越好？

CheckMate 153研究：对比了免疫治疗持续给药与治疗1年后停药（“停药-重启”策略，Stop and Go）的疗效，结果显示持续治疗组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更具优势，提示1年疗程可能不足。

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真实世界数据（法国数据库）：对4万余例接受一线帕博利珠单抗治疗的患者进行分析发现，治疗满2年后停药的患者（n=1058）与持续治疗的患者（n=2156）相比，长期生存率无显著差异。这一结果有力证实，免疫治疗满2年固定疗程后停药是安全可行的。

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DIAL试验（IFCT-2103）：目前正探索更短疗程或间歇性给药的治疗模式。

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总结

本期论坛通过两位专家的报告，诠释了肿瘤药物治疗中“精准”的另一核心维度——剂量的精准化管理。

化疗与靶向药物：应基于PK/PD模型，综合考量性别、肾功能等个体因素，实现疗效与毒性的最佳平衡；单纯以BSA为依据的给药方式已难以满足精准治疗的需求。
免疫治疗：目前临床采用的标准剂量与给药频次可能存在过度治疗问题。在剂量层面，基于受体占有率设计的低剂量方案，在多项研究（如DEDICATION-1）中显示出非劣效性。在频次层面，延长给药间隔是具备可行性的优化方向。在时长层面，真实世界数据证实，2年固定疗程后停药是安全的，甚至可能存在进一步缩短疗程的空间。
未来展望：所有“降阶梯”策略的制定，均需依托坚实的生物学与药代动力学证据，并通过严谨的临床试验（如非劣效性试验）验证其有效性与安全性。这不仅能减轻患者的“经济毒性”，也是合理利用医疗资源的必然要求。

责任编辑：Ethon
排版编辑：xiaodong

01月10日

房立华

济南市长清区人民医院 | 内科

剂量优化的核心目标是为患者制定个体化的精准剂量，从而最大化疗效-毒性比。

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房立华

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剂量优化的核心目标是为患者制定个体化的精准剂量，从而最大化疗效-毒性比。

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吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

抗肿瘤药物剂量的优化与免疫治疗策略的再思考