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边缘可切除胰腺导管腺癌治疗策略的演进：从“新辅助放化疗”到“新型靶向联合”

01月07日

整理：肿瘤资讯

胰腺导管腺癌（PDAC）预计2025年全球死亡52万例，其中10%–20%属于“边缘可切除”（BR）。BR-PDAC兼具局部血管侵犯与潜在远处微转移双重特征，手术切缘阳性率高，单纯手术远期生存获益有限。过去十年，围绕“新辅助是否优于直接手术”“放化疗是否必须”“如何整合新型药物”三大争议，全球相继完成PREOPANC、A021501、PREOPANC-2、CONKO-007、NORPACT-1、CASSANDRA等Ⅱ/Ⅲ期试验。

本文基于2025年12月ASCO Daily News专家评述，系统梳理现有循证结果，指出：①新辅助mFOLFIRINOX已成为BR-PDAC的事实标准，但放疗附加价值仍不确定；②近期阴性试验（A021501、PREOPANC-2）提示传统放化疗平台效应见顶；③正在进行的CASSANDRA、A021806、PREOPANC-3等研究已全面摒弃放疗，转向KRAS抑制剂、新抗原疫苗、白蛋白紫杉醇-吉西他滨（PAXG）等新型系统治疗；④手术质量标准化（淋巴结清扫范围、切缘评估、动脉暴露度记录）是未来任何药物试验获得可信终点的前提。最后提出“生物标志物-影像组学-手术质控”三位一体研究框架，为下一阶段BR-PDAC临床试验设计提供参考。

引言

胰腺癌全球疾病负担持续上升，2025年跃居癌症死亡第6位。BR-PDAC因累及肠系膜上动静脉、门静脉或肝总动脉，处于“可切除”与“局部进展”之间的灰色地带。不同指南对BR定义的细节差异（如是否纳入CA19-9>500U/mL等生物学标准）导致临床试验入组异质性，进而影响结果可比性。随着围手术期系统治疗进步，BR人群治疗目标已由“单纯降期”转向“系统控制微转移+获得R0切除+减少局部复发”。

循证回顾

1 PREOPANC系列：奠定新辅助放化疗地位

Ⅲ期PREOPANC-1研究将246例可切除/BR-PDAC随机分入新辅助吉西他滨-放疗（36Gy/15f）+手术+辅助吉西他滨组与直接手术+辅助吉西他滨组。5年随访显示，新辅助组R0切除率提高14%，总生存（OS）绝对获益14%（HR=0.71）。但该试验设计年代较早，对照组未使用FOLFIRINOX，放疗剂量与分割亦属传统模式。PREOPANC-2进一步比较新辅助mFOLFIRINOX与上述吉西他滨-放化疗方案，3年OS率无差异（36% vs 33%），提示在强效系统治疗基础上加放疗未能继续放大生存获益。

2 A021501：立体定向放疗的阴性结果

美国协作组A021501Ⅱ期试验将BR-PDAC患者随机接受8周期mFOLFIRINOX或mFOLFIRINOX+SBRT（33–40Gy/5f）/hypo-IGRT（25Gy/5f）。主要终点18个月OS率与历史对照相比，放疗组47%，化疗组67%，未达预期；且R0及N0切除率无提升。该研究首次在BR人群中证实，即便采用高精度大分割放疗，亦未能克服系统进展。

3 CONKO-007：局部进展病转化切除的佐证

对于初始局部进展（LA）-PDAC，CONKO-007在3个月mFOLFIRINOX诱导后随机加用放化疗或继续化疗。虽然整体R0切除率差异不显著，但在“成功降期并接受手术”的亚组中，放化疗组R0率显著优于化疗组（25% vs 18%），提示放疗对“即将手术”患者可能仍有局部控制价值。

4 新型系统治疗崭露头角

Ⅱ期CASSANDRA试验将BR-PDAC患者随机接受新辅助PAXG（白蛋白紫杉醇+吉西他滨+顺铂+卡培他滨）或mFOLFIRINOX，主要终点3年事件无生存（EFS）分别为30%与14%，PAXG组显著占优。NORPACT-1则比较新辅助mFOLFIRINOX与直接手术，18个月OS反而倾向手术组（73% vs 60%），再次警示新辅助系统治疗强度不足或患者选择不当可能带来负面结果。

争议焦点

1 放疗价值再评估

上述三项阴性试验提示，在强效系统治疗时代，传统或立体定向放疗对BR-PDAC生存获益有限，且可能增加毒性（A021501中放疗组3级腹泻23% vs 1%）。然而，CONKO-007亚组分析显示，对“化疗敏感+可转化”患者，放疗有助于提高R0率。未来需借助影像组学或循环肿瘤DNA（ctDNA）筛选真正可能获益人群。

2 新型药物如何嵌入

KRAS G12C抑制剂（如sotorasib）、G12D抑制剂（如MRTX1133）及个体化新抗原疫苗在转移性PDAC已显安全可行。CASSANDRA的PAXG方案以铂类为基础，可能通过增加DNA损伤与免疫原性，与后续免疫干预形成协同。正在进行的A021806（NCT04340141）与PREOPANC-3（NCT04927780）已放弃放疗，采用围手术期mFOLFIRINOX±KRAS抑制剂或疫苗，预计2026–2027年公布结果。

3 手术质控——被忽视的生存变量

BR-PDAC试验中，R0切除率与OS强相关，但各研究对“R0”定义、淋巴结获取数、肠系膜上动脉（SMA）切缘描述差异巨大。ASCO专家呼吁未来试验必须强制：①标准化Whipple或远端胰切手术模板；②术中冰冻切缘评估（胆总管、胰颈、SMA切缘）；③病理报告统一采用8版AJCC标准。人工智能辅助术中影像识别与自动报告生成，有望减少外科主观差异。

未来方向

1 生物标志物指导的“升/降阶梯”治疗

ctDNA动态监测可早期发现微转移克隆，ctDNA阳性患者强化系统治疗，阴性患者可尽早手术并避免过度放疗。CA19-9>500U/mL、NLR>5、PET-CTMTV>30cm³等已被证实与早期复发相关，可整合为“生物-影像-炎症”复合评分，用于随机分层。

2 围手术期平台试验设计

建议采用多臂多阶段（MAMS）框架，例如将BR-PDAC患者按ctDNA状态分层后，随机接受：A组mFOLFIRINOX、B组mFOLFIRINOX+KRAS抑制剂、C组PAXG+新抗原疫苗，主要终点2年无复发生存（RFS）。中期无效臂可提前终止，提高研发效率。

3 微创与机器人手术的整合

随着微创胰十二指肠切除（MIPD）数量上升，需评估其与传统开放手术在BR-PDAC中的R0率、淋巴结获取数及长期生存是否等效。建议将“手术方式”作为分层因素纳入下一批Ⅲ期试验。

总结

BR-PDAC治疗已进入“后放化疗”时代，新辅助mFOLFIRINOX虽为事实标准，但远期生存瓶颈凸显。阴性试验倒逼研究重心转向新型系统治疗与手术质量标准化。未来3–5年，KRAS抑制剂、新抗原疫苗及铂类四药联合能否突破50%的2年RFS关口，将决定BR-PDAC是否真正迈入“慢性化”管理轨道。建立“生物标志物-影像组学-手术质控”三位一体研究体系，是下一波临床试验取得阳性结果的关键。

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye

01月07日

孙有泉

大连市金州区中医医院 | 肿瘤科

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