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马玉杰教授：泽布替尼联合BR方案有限疗程治疗WM——疗效显著且安全性可控

01月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种不可治愈的罕见惰性B细胞淋巴瘤。当前，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）以及苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）等方案在WM治疗中广泛应用，并显示出明确的临床疗效。然而，现行治疗模式仍面临双重挑战：其一，长期持续用药可能导致毒性累积并增加患者长期医疗负担；其二，现有方案在诱导深度分子学缓解、特别是清除微小残留病（MRD）方面，效果仍有提升空间。

泽布替尼作为新一代BTKi，通过其分子结构的优化实现了对BTK靶点更高选择性及更强抑制效力。探索泽布替尼与现有标准方案组合，是否能够在限定治疗周期内为患者诱导更深层次的缓解并实现MRD转阴，是一个具有重要临床意义的研究方向。为此，一项II期临床研究，系统评估了泽布替尼联合BR方案（ZBR）作为有限疗程方案，用于治疗新诊断有症状WM患者的初步疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属新华医院马玉杰教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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泽布替尼联合BR方案有限疗程治疗新诊断WM的初步结果分析

该研究是一项Ⅱ期临床试验（NCT05979948），纳入25例新诊断的有症状WM患者。入组患者接受6个周期的ZBR方案治疗，具体给药方式如下：苯达莫司汀（70 mg/m²）于每个周期第1、2天静脉输注；利妥昔单抗（375 mg/m²）于每个周期第1天静脉输注；泽布替尼（160 mg，每日两次）口服给药，治疗最长时间为12个月。

基线特征方面，入组患者的中位年龄为63岁（范围：33~76岁），其中10例（40%）患者年龄≥65岁。基线中位血红蛋白为93 g/L（范围：48~136 g/L），中位IgM为35.9 g/L（范围：3.46-132 g/L）。

结果显示，在完成诱导治疗的14例患者中，总缓解率（ORR）、主要缓解率及深度缓解率分别为100%、92.9%和71.4%，其中2例患者达到完全缓解（CR），8例患者达到非常好的部分缓解（VGPR），3例患者达到部分缓解（PR），1例患者达到微小缓解（MR）。7例患者完成维持治疗并停药，其ORR、主要缓解率及深度缓解率分别为100%、85.7%和71.4%。值得关注的是，所有患者的中位至PR时间仅为1个月（范围：1~5个月），中位至最佳缓解时间为3个月（范围：1~7个月）。

MRD分析提供了更深层次的疗效证据。在14例完成诱导治疗的患者中，8例（57.1%）患者通过流式细胞术（FCM）检测达到MRD阴性。相较基线水平，异常淋巴细胞中位数从10%（范围：1.4~15.4%）降至0%（范围：0~0.17%）（P<0.0001），异常浆细胞中位数从0.39%（范围：0.09~4.45%）降至0%（范围：0~0.72%）（P=0.0106）。此外，骨髓活检结果显示，12例（85.7%）患者未检出肿瘤细胞。

ZBR方案对伴有大包块的患者亦有效。在9例基线伴淋巴结肿大的患者中，5例患者经治疗实现淋巴结完全缓解；4例患者基线存在大包块，中位肿瘤病灶总径积（SPD）为45.9 cm²（范围：22~48.9 cm²），治疗后中位SPD降至3.08 cm²（范围：0~4.2 cm²）。

在所有入组患者中，中位随访时间为8个月（范围：2~16个月），仅1例患者于第4疗程因脑出血死亡。最常见的不良事件（AE）为血液学毒性。≥3级AE包括中性粒细胞减少症（28%）、感染（28%）、血小板减少症（12%）、皮疹（8%）、疲劳（4.0%）和脑出血（4.0%）。所有7例结束治疗的患者均未出现IgM反跳性升高。

综上所述，ZBR有限疗程治疗方案在新诊断有症状WM患者中展现出较高的深度缓解率，安全性可控，并能有效清除肿瘤细胞及髓外病灶。

马玉杰教授点评

WM作为一种惰性但不可治愈的B细胞淋巴瘤，其治疗目标已从过去的单纯控制症状、降低IgM水平，逐步演进为追求更深层次、更持久的疾病缓解，乃至探索功能性治愈的可能性。近年来，BTKi的出现显著改变了WM的治疗格局，其持续给药模式能够有效控制疾病，显著延长无进展生存期。然而，长期甚至终身服药所带来的经济负担、累积毒性风险、对患者生活质量的长期影响，以及由此可能引发的治疗依从性问题，构成了当前临床实践中的重要挑战。与此同时，尽管BTKi单药或联合方案能够获得较高的总体缓解率，但诱导CR和达到MRD阴性的比例仍然有限。因此，探索一种能够在有限时间内实现深度缓解、并允许患者安全停药的治疗策略，已成为WM治疗领域一个具有吸引力的前沿方向。

该研究探索的有限疗程ZBR方案，正是对这一临床需求的前瞻性回应。理论上，这种化疗、免疫治疗与靶向治疗的“三重组合”，有望产生协同效应，在短期内最大限度地清除肿瘤细胞，为实现深度缓解和MRD转阴创造可能，从而为后续的安全停药奠定基础。

从该研究报告的初步疗效数据来看，ZBR方案取得了令人瞩目的结果。在完成诱导治疗的患者中，100%的ORR和71.4%的深度缓解率（≥VGPR），显著高于传统BR方案或多数BTKi单药治疗的历史数据。更值得关注的是，通过高灵敏度流式细胞术检测，有57.1%的患者达到了骨髓MRD阴性。MRD状态是预测淋巴瘤患者长期预后和无治疗缓解可能性的关键指标。在WM中，达到MRD阴性意味着肿瘤负荷被极大程度地清除，这为患者获得长期疾病控制甚至实现有限疗程治疗后的持久缓解提供了分子生物学层面的有力支持。此外，该方案起效迅速（中位至PR时间仅1个月），且对髓外大包块病灶也显示出明确的缩瘤效果，这些特征共同印证了其强大的抗肿瘤活性。

在安全性方面，该研究中观察到的不良事件谱主要是ZBR方案中各组分已知毒性的叠加，并未出现非预期的新型严重毒性。血液学毒性（如中性粒细胞减少、血小板减少）是化疗联合方案中最常见的，其发生率与剂量强度相关，临床管理中可通过支持治疗和剂量调整进行控制。尽管报告了1例可能治疗相关的致命性出血事件，凸显了在联合治疗期间需要严密监测出血风险，尤其是对于老年或伴有基础疾病的患者。然而，所有完成治疗并停药的患者均未出现IgM反跳，这是一个非常积极的信号。IgM反跳是WM患者停止BTKi治疗后一个值得关注的现象，可能导致症状快速复发。该研究中未观察到该现象，提示有限疗程治疗后疾病控制可能相对平稳，但其长期模式和影响因素仍需更长时间的随访来明确。

总结而言，这项针对泽布替尼联合BR方案有限疗程治疗WM的II期研究，为这一难治性惰性淋巴瘤的治疗模式转变提供了重要的初步概念验证。其结果表明，通过合理的多机制联合与限时给药设计，有望在新诊断WM患者中实现高比例的深度缓解和MRD转阴，且安全性总体可控。这为推动WM临床管理从“持续用药控制”向“有限疗程、追求深度缓解与潜在停药窗口”的范式转变，迈出了坚实的一步。随着后续更长期、更大型研究的开展与验证，该策略有望为WM患者带来兼具疗效、安全性与生活质量改善的新型治疗选择。

马玉杰

主治医师

血液内科主治医师，医学硕士
毕业于上海交通大学医学院，从事医教研工作10余年，任职以来发表SCI论文及核心期刊论文数篇，参与国际及国内淋巴瘤相关临床试验数项
擅长血液系统恶性肿瘤的诊治，在科内主要从事淋巴瘤的研究及诊疗工作

参考文献

[1] Xiong Wenjie, Yuting Yan, Ying Yu, et al. Phase II Clinical Study of Zanubrutinib Combined with Bendamustine and Rituximab (ZBR) for Time-Limited Treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6324.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-sy