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Gut丨于君团队揭示MASLD肝癌治疗新靶点:靶向CD133+肿瘤干细胞可显著增强多激酶抑制剂疗效

01月05日
来源:BioArtMED    

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)已成为全球最主要的慢性肝病之一,影响着超过十亿人口,其疾病谱可从单纯性肝脂肪变到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎,最终可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌,严重威胁人类健康。遗憾的是,MASLD相关肝癌(MASLD-HCC)患者常因疾病隐匿且缺乏规律筛查,确诊时多已届晚期;且对现有全身性治疗(如免疫治疗)反应不佳,临床亟需寻找新的有效治疗策略。


近日,香港中文大学于君教授团队在胃肠肝病学期刊GUT上发表了题为Targeting cancer stem cells enhances multikinase inhibitor therapy in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma的研究,系统揭示了CD133+肿瘤干细胞在MASLD-HCC发生发展中的核心驱动作用,并创新性地提出靶向CD133联合多激酶抑制剂的治疗新策略,为这一临床难题的解决提供了新的干预方向。

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研究团队首先通过多人群队列分析,首次发现CD133+细胞在MASLD-HCC患者肝癌组织中显著富集,且其丰度与肿瘤恶性标志物呈正相关。在饮食诱导的自发性MASLD-HCC小鼠模型中,CD133的表达水平在MASLD向HCC进展过程中呈渐进性升高趋势。提示CD133不仅是MASLD-HCC肿瘤干细胞的潜在标志物,更可能在肿瘤的发生与进展中发挥关键作用。

谱系追踪(lineage tracing)通过在特定条件下诱导报告荧光蛋白的表达,标记同一谱系的细胞及其子代,为目标谱系维持长期、完整的体内微环境,是揭示干细胞命运决定机制的重要研究手段。团队构建Cd133遗传谱系追踪转基因小鼠,并在高脂高胆固醇饮食联合果糖饮水诱导的MASLD-HCC模型中开展研究。与CD133-细胞,CD133+细胞展现出典型的肿瘤干细胞特征,具体表现为更强的体外自我更新能力、更显著的体内克隆扩增水平,以及更高的致瘤潜能。单细胞RNA测序进一步揭示CD133+子代细胞在肿瘤进展过程中可克隆扩增为多细胞谱系,直接证明了它们在驱动肿瘤异质性和可塑性中的核心地位。而小鼠肝细胞特异性过表达CD133则加速二乙基亚硝胺联合胆碱缺乏高脂饮食诱导的MASLD-HCC形成,证实CD133在MASLD-HCC肿瘤发生过程中发挥着致癌驱动因子的作用。

机制上,CD133通过与肌球蛋白重链9(MYH9)相互作用,促进活性β-连环蛋白的稳定,从而持续激活对肿瘤干细胞表型及致瘤潜能至关重要的Wnt/β-连环蛋白信号通路。相应的,敲低MYH9可阻断CD133对Wnt/β-连环蛋白通路的诱导作用。

在转化应用方面,团队采用选择性白喉毒素(DT)受体系统靶向清除CD133+谱系干细胞群,能显著增强MASLD-HCC对多激酶抑制剂(索拉非尼与仑伐替尼)的敏感性。此外,通过纳米颗粒递送小干扰RNA靶向CD133(VNP-siCD133),联合索拉非尼治疗能在皮下及原位MASLD-HCC小鼠模型中协同诱导肿瘤消退。

该研究阐明CD133+肿瘤干细胞通过MYH9激活Wnt/β-catenin信号通路,从而促进MASLD-HCC的发展,其可作为治疗靶点,为改善多激酶抑制剂耐药提供了具有临床转化前景的联合治疗新策略。

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香港中文大学于君教授为该研究的通讯作者,潘雅斯博士为第一作者。

原文链接:https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-336527

责任编辑:肿瘤资讯-Linda
排版编辑:肿瘤资讯-as

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评论
01月05日
毛玉英
平遥兴康医院 | 肿瘤内科
感谢分享受益匪浅