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2025 ASH领航之声｜高文/刘爱军教授 vs Nikhil Munshi教授：破局耐药困境——复发难治骨髓瘤的免疫序贯与治愈愿景

01月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在（上篇）的对话中（点击跳转链接），首都医科大学附属北京朝阳医院的高文教授、刘爱军教授与哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Nikhil C. Munshi教授深入剖析了新诊断骨髓瘤的前线治疗策略。然而，对于血液科医生而言，复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的管理往往更具挑战性。随着CAR-T、双特异性抗体（Bispecifics）等新型免疫疗法的井喷式涌现，如何进行合理的“排兵布阵”？当患者出现多重耐药时，又该何去何从？
在本次（下篇）访谈中，三位专家将目光投向了更深远的临床难题，探讨免疫治疗的最佳序贯、破解耐药的科学机制，并共同展望骨髓瘤“治愈”的终极目标。

高文

副主任，主任医师，副教授，硕导

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科副主任，主任医师，副教授，硕导
北京医学会血液专业委员会委员
北京医学会血液专业委员会青委副主任委员
亚洲骨髓瘤网委员
中国医药教育协会血液学专业委员会常委
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
中华血液学杂志通讯编委
目前研究方向为浆细胞疾病的诊断及治疗
主持北京市自然及医管局扬帆计划临床创新项目基金

刘爱军

主任医师、教授、硕士生导师、血液内科副主任

首都医科大学附属北京朝阳医院主任医师

中国医药教育协会止血与血栓分会副主委兼秘书长，
中国医药教育协会骨髓瘤分会常委，
中国女医师协会药学专委会常委，
中国女医师协会血液专委会委员,骨髓瘤学组常委
北京围手术期医学研究会血液专委会副主委，
北京整合医学协会血液专委会常委，
北京癌症防治协会止血与血栓分会常委，
北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专委会常委，
北京医学会临床药学分会委员
北京医学会内科学分会青委(第十二届)
2015-2016年美国弗吉尼亚联邦大学肿瘤研究所访问学者
研究领域：血液肿瘤，特别是浆细胞肿瘤，肿瘤与出凝血
第一或通讯作者在JHO，BR等杂志发表SCI、核心期刊论文四十多篇，副主编/参编专著/教材 8部
《Frontiers》，《智慧药学》(英文)等杂志编委

Nikhil C.Munshi教授

哈佛医学院医学教授

Munshi博士于于2001年加入丹娜法伯癌症研究所。
现任杰罗姆·利珀·多发性骨髓瘤中心基础和相关科学主任。
Nikhil C. Munshi博士是国内外知名的多发性骨髓瘤研究专家，担任多项医学教育和研究职务。
Munshi博士的研究重点是理解多发性骨髓瘤的基因组不稳定性，推动诊断和治疗的改进。他首次描述了多发性骨髓瘤的突变谱和克隆结构，揭示了克隆演变的模式。
Munshi博士在Dana Farber癌症研究所和哈佛医学院推动了以实验室观察为基础的临床试验项目。
Munshi博士拥有超过400篇经过同行评审的出版物，并参与多项多发性骨髓瘤管理的指南制定。
Munshi博士曾获多项重要奖项，包括“Waldenström’s Award”，以表彰其在多发性骨髓瘤研究中的杰出贡献。

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免疫治疗的“排兵布阵”，CAR-T与双抗的序贯抉择

高文教授：进入复发难治阶段，我们手中的武器越来越多，包括CAR-T细胞疗法、双特异性抗体、ADC药物等。这就引出了一个新的临床难题：序贯治疗（Sequencing）。Munshi教授，在您的经验中，应该如何安排这些新型免疫疗法的使用顺序，以实现患者获益的最大化？

Nikhil C. Munshi教授：这是目前临床上最具争议也最重要的话题。尽管由于药物可及性的原因，不同地区的策略可能有所不同，但从科学原理和T细胞功能的角度来看，我的建议是：CAR-T疗法优先（CAR-T First）。

原因在于，CAR-T是一次性的治疗（One-shot therapy），它需要采集患者自身的T细胞进行制备。如果在疾病早期、患者经过较少线数治疗时采集T细胞，其T细胞的活性（Fitness）更强，制备成功率和治疗疗效也更好。如果先使用双特异性抗体，长期的T细胞耗竭可能会影响后续CAR-T的疗效。因此，目前的总体策略倾向于：先进行CAR-T治疗，待疾病复发后，再序贯使用双特异性抗体（如特立妥单抗、塔奎妥单抗等）作为后续手段。

直面多重耐药，解析抗原丢失与靶点切换

刘爱军教授：随着BCMA靶向药物的广泛应用，我们临床上遇到越来越多的耐药病例。本次ASH大会上有一篇题为《通往骨髓瘤缓解的多条路径》（Many Roads to Myeloma Remission）的摘要引起了广泛关注，其中探讨了耐药机制。当患者对BCMA靶向治疗（无论是CAR-T还是双抗）耐药后，我们该如何应对？

Nikhil C. Munshi教授：这是一个非常棘手的问题。研究发现，耐药机制主要分为两类：一类是抗原丢失，即肿瘤表面的BCMA表达下调或突变；另一类是T细胞功能的耗竭。

针对抗原丢失导致的耐药，最直接的策略是切换靶点（Switching Targets）。如果患者对BCMA耐药，我们可以立刻转向针对GPRC5D（如塔奎妥单抗）或FcRH5等新靶点的药物。此外，联合治疗也是克服耐药的关键。例如将双特异性抗体与免疫调节剂（如庞马度胺）或抗CD38单抗联合使用，可以激活免疫微环境，重新恢复对肿瘤的杀伤力。这正是目前转化医学研究最活跃的领域。

重新定义“治愈”，骨髓瘤患者应实现5年治疗+5年无药生存

高文教授：最后，我们想谈谈所有医生和患者共同的梦想——治愈。随着新药的不断涌现，您心目中骨髓瘤的“功能性治愈”定义是什么？我们离这个目标还有多远？

Nikhil C. Munshi教授：这是一个令人振奋的话题。过去我们不敢轻易谈论骨髓瘤的“治愈”，但现在情况变了。我个人对“治愈”的定义是：患者在接受治疗期间达到MRD持续阴性维持5年，随后停止所有治疗，再保持MRD阴性及无疾病进展5年。

如果我们能实现“5年治疗+5年无药生存”，且患者生活质量良好，我认为这就是临床意义上的治愈。随着四药联合、CAR-T及双抗的综合应用，我们已经开始看到一部分患者正在迈向这个目标。

寄语中国同道——这是做科研最好的时代

刘爱军教授：非常感谢您的精彩分享。在访谈的最后，您对我们中国的年轻医生和同道们有什么寄语吗？

Nikhil C. Munshi教授：对于中国的同事们，我想说：现在是投身骨髓瘤研究最好的时代。我们拥有了前所未有的新疗法、新组合和新技术（如AI和机器学习）。在科学上，我们有无数的问题等待解答——谁会复发？如何克服耐药？有哪些新靶点？在临床上，我们正站在治愈患者的门槛上。中国拥有庞大的病例资源和优秀的杰出人才，希望我们能紧密合作，共同通过科研和临床实践，去解答这些问题，最终治愈更多的患者。

高文教授&刘爱军教授：再次感谢Munshi教授的宝贵时间与深刻洞见！我们期待未来能有更多机会与您交流，共同推动骨髓瘤诊疗事业的进步。

总结

从前线的“四药”基石，到复发阶段的“免疫”利剑，再到对“治愈”的重新定义，本次ASH大会为我们展示了骨髓瘤全病程管理的宏伟蓝图。正如Munshi教授所言，这是最好的时代，也是充满挑战的时代。期待通过全球专家的共同努力，将这些前沿成果转化为患者实实在在的生存获益。

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin