2026年1月，创新抗肿瘤靶向药物恩考芬尼在中国大陆地区正式投入临床实践应用，由北京大学肿瘤医院沈琳教授、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授两位国内顶尖肿瘤专家接诊的晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者成为大陆地区首批恩考芬尼获益患者。
恩考芬尼是国内首个且迄今唯一获批适用于既往接受过系统治疗的BRAFV600E突变型mCRC成人患者的靶向药物，2025年6月，基于在BEACON研究及NAUTICAL研究中取得的优异疗效数据，恩考芬尼正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。这是我国mCRC精准治疗领域一项具有里程碑意义的关键进展，标志着针对BRAFV600E突变型mCRC这一特定难治亚型的精准靶向治疗，已基于高级别循证医学证据，正式从临床研究应用于我国常规医疗实践，为该患者群体提供了系统治疗选择，该方案将进入指南，成为新的标准治疗方案
BRAFV600E突变型mCRC患者预后不佳，临床需求未能得到满足
结直肠癌是我国发病率与死亡率均位居前列的恶性肿瘤[1]，部分患者初诊时已经伴有远处转移，另有相当一部分患者在病程中发展为mCRC。近年来，针对mCRC的系统治疗发展迅速，以抗血管生成治疗、化疗、免疫检查点抑制剂为核心的治疗模式，为患者带来预后改善，然而，仍然有部分患者难以从既往系统治疗中获益。
BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK激酶通路中位于RAS下游的一种蛋白激酶，大约8%~12%的mCRC患者可能携带BRAFV600E突变，这类患者接受化疗的疗效不佳[2,3]，对比BRAF野生型患者，预后更差，亟需更有效的治疗手段。
恩考芬尼是一种高选择性、强效的BRAFV600E口服小分子抑制剂。在其问世前，尽管存在针对BRAF通路的个别药物尝试，但全球范围内始终缺乏被高级别指南一致推荐、且经大型III期随机对照试验证实能显著延长该部分患者总生存期（OS）的靶向治疗药物。恩考芬尼作为新一代BRAF抑制剂，相比既往靶向药物治疗窗口更宽，在实现肿瘤抑制作用的同时通过降低反馈性ERK激活提高了安全性[4]，其成功获批上市，为BRAFV600E突变mCRC患者提供了安全、有效的临床新选择。
恩考芬尼关键临床研究解析，高级别循证有力证实患者获益
恩考芬尼的获批基于其在关键III期临床研究BEACON研究及中国桥接试验NAUTICAL研究中的疗效和安全性表现[5]。BEACON研究是一项开放标签、III期临床试验，纳入了既往接受过1线或2线治疗后病情进展的BRAFV600E突变型mCRC患者，旨在评估基于恩考芬尼和西妥昔单抗的三联和双联方案对比对照组的疗效和安全性。研究结果显示，恩考芬尼联合西妥昔单抗对比对照方案显著延长了患者的中位OS（中位OS：9.3个月 vs. 5.9个月，HR 0.61，95%CI 0.48-0.77），降低了39%的死亡风险，客观缓解率则由2%提高至20%，疾病控制率（DCR）由31%提升到76%。安全性方面，恩考芬尼联合西妥昔单抗组≥3级不良事件发生率较对照组在数值上更低（57% vs. 64%），因不良事件停止治疗的患者比例同样更低（9% vs. 11%），提示恩考芬尼联合西妥昔单抗可能有较化疗联合西妥昔方案更好的安全性。
中国桥接研究NAUTICAL研究（NCT05004350）由沈琳教授牵头开展，这项II期、多中心、随机、开放标签、双臂研究[6]于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告的结果显示，恩考芬尼联合西妥昔单抗相比对照组显著延长了无进展生存期（PFS）（中位PFS：4.2个月 vs 2.5个月，HR 0.37；95% CI 0.20-0.68; P=0.0004)及OS（11.6个月 vs 8.2个月，HR 0.55；95% CI 0.31-0.99）。两组中3级或以上治疗期间不良事件发生率分别为47.7% vs 51.9%，治疗相关的3级或以上不良事件发生率分别为24.6% vs. 44.4%。
基于两项关键临床研究结果，恩考芬尼于2025年6月获批联合西妥昔单抗适用于既往接受过系统治疗的BRAFV600E突变型mCRC成人患者的治疗。
北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家
消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任
实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会副主任委员
中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委会主任委员
长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究
沈琳教授：BRAFV600E突变型mCRC的治疗一直是是临床难题，此类患者接受标准治疗方案的疗效不佳，长期以来缺乏有效的精准治疗方案。BEACON研究的成功是结直肠癌精准治疗领域的重要里程碑，该研究证实了恩考芬尼联合西妥昔单抗可为BRAFV600E突变型mCRC患者带来PFS、OS获益，同时较传统治疗方案的安全性、耐受性更好，开启了BRAFV600E突变型mCRC的精准治疗时代。我们的桥接研究NAUTICAL研究显示该方案在中国患者中一致安全性与有效性，有力支持中国的BRAFV600E突变型mCRC患者中应用恩考芬尼联合西妥昔单抗，以获得更好的治疗结局。
恩考芬尼将有望写入临床指南，改变临床实践格局深化精准治疗理念
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长
同济大学附属东方医院终身教授
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
CSCO基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会人工智能委员会候任主任委员
Cancer Science副主编
李进教授：CSCO指南的更新主要关注药物的有效性、安全性、创新性与可及性等因素，恩考芬尼是国内首个且目前唯一在CRC领域获批的精准作用于BRAFV600E靶点的靶向药物，它很好地填补了我国在BRAFV600E突变型mCRC领域长期存在的“有靶无药”难题。同时，基于BEACON等研究结果，恩考芬尼相较传统治疗方案在有效性、安全性方面均具有优势，《CSCO结直肠癌诊疗指南》的更新工作都将把这些研究和结果纳入考量。未来，不仅恩考芬尼联合西妥昔单抗方案将有望成为既往经治的BRAFV600E突变型mCRC患者推荐治疗方案，BRAFV600E检测的临床意义也将进一步提升，诊疗模式将逐渐转向“精准检测指导分层靶向治疗”的新模式。恩考芬尼正式进入临床实践，标志着我国CRC精准诊疗的又一次实质性飞跃，将对未来的临床实践与科研方向产生深远影响。
随着恩考芬尼在临床的逐步应用与临床实践经验的积累，期待未来其能为更多BRAFV600E突变型mCRC患者带来确切的生存获益与生活质量改善，助力更多患者及早获益于精准治疗。
关于恩考芬尼[4,7]
恩考芬尼是一种强效、高选择性ATP竞争性小分子RAF激酶抑制剂。体外试验中，恩考芬尼对BRAFV600E、BRAF和CRAF酶的IC50分别为0.35nM、0.47nM和0.30nM。BRAF基因突变（如 BRAFV600E）可持续激活BRAF激酶，刺激肿瘤细胞增长。体外恩考芬尼还可与其它激酶结合，包括JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4、STK36，并在临床可达到的浓度（≤0.9μM）下减少配体与这些激酶的结合。
恩考芬尼可抑制表达V600E、D和K突变的肿瘤细胞的体外增殖，BRAFV600E小鼠移植瘤模型中，恩考芬尼可诱导与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。
BRAF的激活突变可能通过ERK激活驱动肿瘤存活和增殖，既往BRAF抑制剂可能由于反馈性ERK激活驱动肿瘤发生，即BRAF抑制剂在BRAF野生型环境下刺激RAF信号传导、激活ERK并驱动肿瘤发生。恩考芬尼相较传统BRAF抑制剂有更大的“悖论指数”，治疗窗口更宽，在抑制肿瘤的同时可以更好地避免反馈性ERK激活，从而具有更好的安全性，更能保障患者顺利接受足剂量治疗，获得预期的理想疗效。
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
[2] Tabernero J, Ros J, Élez E. The evolving treatment landscape in BRAFV600E–mutated metastatic colorectal cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2022;42:254–63.
[3] Tran B, Kopetz S, Tie J, et al. Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer 2011;117:4623–32.
[4] Adelmann CH, et al. Comparative profiles of BRAF inhibitors: the paradox index as a predictor of clinical toxicity. Oncotarget. 2016 May 24;7(21):30453-60.
[5] Tabernero J, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021 Feb 1;39(4):273-284.
[6] Xicheng Wang et al. Encorafenib and cetuximab versus irinotecan/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in Chinese patients with BRAFV600E mutant metastatic colorectal cancer: The NAUTICAL study. J Clin Oncol 42, LBA3559-LBA3559(2024).
[7] 恩考芬尼中文说明书
1.本新闻公告旨在发布研发注册科学教育进展信息，非广告用途。
2.本新闻不对任何药品和/或适应症作推荐。
3.本新闻公告中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。
责任编辑：古木
排版编辑：TanRongbing
苏公网安备32059002004080号
