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D+T 联合方案治疗 BRAF V600E 突变型ATC：II 期 ROAR 试验结果报告

2025年12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

未分化甲状腺癌（ATC）以其极高的侵袭性及极差的预后成为甲状腺恶性肿瘤中的治疗难点。在 ROAR 研究 ATC 队列数据公布前，ATC 的临床管理面临严重的方案匮乏困境。传统化疗方案下的中位生存期（OS）仅约为 5 个月，1 年生存率不足 20%，临床需求高度未满足。基于 ROAR 研究 ATC 队列展现出的显著临床获益，美国食品药品监督管理局（FDA）于 2018 年批准达拉非尼联合曲美替尼（以下简称 D+T）用于治疗携带 BRAF V600E 突变的局部晚期或转移性 ATC，实现了该瘤种从传统化疗向精准靶向治疗的范式转移，开启了该瘤种的精准靶向治疗时代。

一、分子病理基础与药物作用机制

RAS/RAF/MEK/ERK 通路（也称为丝裂原活化蛋白激酶 [MAPK] 通路）在癌症生物学中至关重要。该通路在细胞增殖、迁移、存活、血管生成和细胞周期调节中的作用已被描述。B-Raf 原癌基因 (BRAF) 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其改变可持续激活该通路，且 BRAF 突变见于多种癌症。最常见的 BRAF 突变是 V600E 突变，由核苷酸 1799 处的颠换 T→A (T1799A) 引起，导致氨基酸序列第 600 位的缬氨酸 (V) 替换为谷氨酸 (E)。

BRAF 突变在大约 7-15% 的所有癌症中被检测到，最常见的突变位点是 V600。该突变见于多种癌症，包括毛细胞白血病 (HCL, 79–100%)、黑色素瘤 (40–70%)、乳头状甲状腺癌 (45%)、卵巢癌 (35%)、胆管癌 (5–7%)、多发性骨髓瘤 (MM, 4%) 和非小细胞肺癌 (NSCLC, 1–3%)。BRAF V600 突变也见于罕见和极罕见癌症，如胶质瘤、肉瘤、胃癌和食管癌、神经内分泌癌和壶腹癌等。

随着原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 抑制、转染重排 (RET) 受体酪氨酸激酶抑制，以及针对微卫星高度不稳定或肿瘤突变负荷高 (TMB > 10) 肿瘤治疗的进展，基因组驱动的治疗选择/不限癌种治疗在肿瘤学中不断发展。Dabrafenib 选择性抑制突变的 BRAF 激酶，而 Trametinib 显示出对 MEK1 和 MEK2 活化及激酶活性的可逆性、高选择性、变构抑制作用。D+T 联合阻断致癌 MAPK 通路信号传导，抑制 BRAF V600 突变细胞的生长和存活，并增强抗肿瘤活性（相对于单药）。该联合疗法已被批准用于所谓的 BRAF V600E “锚定”肿瘤类型，即转移性黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、NSCLC 和未分化甲状腺癌 (ATC)。然而，除此之外，由于 BRAF V600 突变广泛存在于一长串肿瘤类型中（>40 种肿瘤类型），对于携带 BRAF V600E 突变且有效治疗选择有限或缺乏的成人和儿童罕见癌症患者，仍存在未满足的治疗需求。这些肿瘤在复发或难治性背景下导致沉重的负担和死亡率。

美国食品药品监督管理局 (FDA) 加速批准了 D+T 用于治疗 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤。该联合疗法被批准用于 6 岁及以上、既往治疗后进展且无满意替代治疗方案的患者。这一批准得到了 D+T 在罕见肿瘤不限癌种研究 (ROAR) 和美国国家癌症研究所-治疗选择分子分析 (NCI-MATCH, NCT02465060) 成人研究以及一项难治性或复发性实体瘤儿童患者研究 (NCT02124772) 中有意义的疗效和安全性的支持。这是针对 BRAF 和 MEK 抑制剂联合方案的首个泛癌种批准，是精准医学的一大进步。

二、 ROAR 研究设计与 ATC 队列基线特征

ROAR 研究旨在评估 D+T 在 BRAF V600E 突变罕见癌症患者中的活性和安全性。根据治疗医生的判断和当地现有的标准治疗，这些癌症没有任何令人满意的治疗选择。研究纳入的罕见癌症类型包括 ATC、胆道癌 (BTC)、胃肠道间质瘤 (GIST)、小肠腺癌 (ASI)、低级别 (WHO 1 级或 2 级) 胶质瘤 (LGG)、高级别 (WHO 3 级或 4 级) 胶质瘤 (HGG)、非精原细胞生殖细胞肿瘤 (NSGCTs)/非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤 (NGGCTs)、HCL 和 MM。我们此前发表了 ATC、BTC、LGG 和 HGG 以及 HCL 队列的中期结果（数据截止日期：2016 年 8 月 26 日至 2018 年 7 月 25 日）。在此，我们报告 ROAR 研究ATC队列的最终结果（数据截止日期：2021 年 12 月 10 日）。我们还讨论了多项非黑色素瘤癌症研究，这些研究显示了 BRAF 在锚定类型癌症之外具有可行动性的证据。

三、 ATC 队列临床效力评价

最终分析数据显示，D+T 联合方案在 ATC 患者中诱导了显著且持久的治疗反应：

客观缓解率（ORR）：研究者评估的 ORR 达到 56%，其中包含完全缓解（CR）病例。独立审查委员会（IRC）评估结果与研究者评估高度吻合。
生存获益： 患者中位 PFS 为 6.7 个月（95% CI, 4.7–13.8），中位 OS 显著延长至 14.5 个月（95% CI, 6.8–23.2）。相较于既往历史数据，D+T 方案将 ATC 患者的中位 OS 提升至两倍以上。
缓解动力学： 中位 DoR 达 14.4 个月，提示该方案不仅能迅速诱导肿瘤退缩，且具备良好的缓解深度与稳定性，为晚期转归过程中的患者提供了长期生存可能。

四、安全性谱系与耐受性分析

D+T 联合方案在全研究队列中的安全性特征与其已获批适应症的已知安全性数据基本一致，未监测到预期外的安全性信号。

不良事件分布： 发生率 ≥20% 的治疗相关不良事件（TRAE）主要包括发热（40.8%）、乏力（25.7%）、寒战（25.7%）及恶心（23.8%）。
临床管理可行性： 3/4 级 TRAE 以中性粒细胞减少（7.3%）和贫血（6.3%）常见，绝大多数 AE 可通过剂量中断或调整得到妥善处置。因 AE 导致的永久停药率为 13.6%，证实了该联合方案在体能状态受限或肿瘤负荷较重的晚期患者中具有较好的临床可行性。

五、结论与临床转化启示

据我们所知，ROAR 是首个在携带 BRAF V600E 突变的晚期罕见癌症患者中联合应用 BRAF 和 MEK 抑制剂的前瞻性研究。ROAR 研究展示了 BRAF 和 MEK 抑制剂组合在 21 种组织学类型中的泛癌种活性。本研究采用“篮子设计”，将表达相同驱动突变（即 BRAF V600E）的肿瘤归类并作为单一疾病实体进行治疗。

ROAR 研究 ATC 队列的最终结果确证了 D+T 联合方案在 BRAF V600E 突变型未分化甲状腺癌中的关键治疗地位。这一突破性成果不仅获得了监管机构的认可，更在临床实践中重新定义了 ATC 的诊疗路径。鉴于 ATC 极短的生存窗口，临床医师应在确诊第一时间启动基因分型检测，确保符合条件的患者能够及时接受 D+T 靶向干预，以期最大限度地改善患者的预后及生存质量。

参考文献

Subbiah, V., Kreitman, R.J., Wainberg, Z.A. et al. Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nat Med 29, 1103–1112 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02321-8

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
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