子宫内膜癌是全球女性第六大常见癌症，其中约70%的患者属于错配修复功能完整（ pMMR ）型。对于一线含铂化疗失败后的患者，传统化疗或免疫单药治疗的疗效有限，客观缓解率(ORR)仅为15.1%和3.1%，中位无进展生存期(PFS)分别为3.8个月和1.8个月。尽管仑伐替尼联合帕博利珠单抗已在国外获批用于此类患者，但在中国尚未获批，因此， pMMR子宫内膜癌患者仍存在巨大的未满足的医疗需求。
为了填补这一空白，由吴小华教授领衔的研究团队在《Nature Communications》上发表了FRUSICA-1研究子宫内膜癌队列的主要分析结果。该研究旨在评估呋喹替尼联合信迪利单抗在既往治疗过的晚期pMMR子宫内膜癌患者中的疗效和安全性。
子宫内膜癌的治疗困境和FRUSICA-1研究背景
子宫内膜癌（EMC）是全球女性第六大常见癌症，全球报告的新发病例为420,368例。2022年，全球有97,723例死亡由EMC引起，晚期/转移性EMC的5年生存率约为18%。在中国，2022年EMC约占所有报告癌症病例的2%，导致了13,511例死亡。
在目前的标准方案中，含铂化疗仍然是晚期EMC一线治疗的基石，尽管一些免疫检查点抑制剂单药或联合化疗最近在晚期EMC患者的一线治疗中显示出令人鼓舞的疗效。
pMMR状态的EMC患者约占该人群的70%。对于一线化疗（如多柔比星或紫杉醇化疗）失败后的治疗选择，既往接受过治疗的晚期pMMR EMC患者的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为15.1%、3.8个月和12.2个月。对于pMMR状态的患者，其他治疗选择的疗效同样有限。例如，在度伐利尤单抗治疗既往接受过治疗和未接受过治疗的pMMR患者的II期PHAEDRA研究中，ORR、中位PFS和中位OS仅分别为3%、1.8个月和12.1个月。
然而，随着靶向治疗的引入，疗效结果有所改善。基于KEYNOTE-146和KEYNOTE-775研究，仑伐替尼联合帕博利珠单抗于2021年获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的完全批准，用于治疗非微卫星高度不稳定（MSI-H）或非错配修复缺陷（dMMR）、在既往任何情况下的全身治疗后出现疾病进展（PD）且不适合进行根治性手术或放疗的晚期EMC患者。但该联合方案尚未在中国获批，凸显了该患者人群未满足的医疗需求。
呋喹替尼是一种强效、高选择性的小分子血管内皮生长因子（VEGF）受体1、2和3抑制剂，已在全球获批用于治疗转移性结直肠癌患者；信迪利单抗是一种抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体，已在中国获批用于多种适应症。在Ib/II期FRUSICA-1研究中，呋喹替尼联合信迪利单抗作为既往接受过治疗的EMC患者的治疗方案进行了评估。基于该研究在二线或后线治疗的晚期pMMR EMC患者队列中的主要结果，该联合疗法已获得有条件批准，成为中国该疾病领域首个抗血管生成抑制剂联合抗PD-1治疗的方案。
在此，我们报告FRUSICA-1研究中既往接受过治疗的晚期pMMR EMC患者的主要分析结果。
研究结果
1.患者入组与基线特征
2020年10月9日至2023年4月24日期间，共入组98例既往接受过治疗、晚期且经中心确认pMMR的EMC患者（即目标患者），其中探索阶段22例，关键阶段76例。
截至数据截止日期（2024年5月15日），最后一名入组的目标患者随访时间超过12个月，达到了主要分析预设的时间点。中位随访时间为22.0个月（95%置信区间 [CI] 20.5–23.7）。在98例患者中，11例（11.2%）仍在接受研究治疗（呋喹替尼和/或信迪利单抗），87例（88.8%）患者已停用两种研究药物，停药的主要原因为疾病进展（PD）（n = 56；57.1%）。
在98例目标患者（总pMMR人群）中，中位（范围）年龄为57.8岁（29.5–75.5），所有患者均为亚裔，子宫内膜样腺癌和浆液性癌患者的比例分别为64.3%和27.6%。26例（26.5%）患者的PD-L1表达联合阳性分数（CPS）≥1。所有患者既往均至少接受过一线铂类联合紫杉烷类全身治疗，22.4%的患者接受过贝伐珠单抗（VEGF受体抑制剂）治疗。共有33例（33.7%）患者曾接受盆腔放疗。关键阶段患者（n = 76）的基线特征具有可比性。
2.疗效结果
1）全分析集（FAS）
独立审查委员会（IRC）评估的主要终点ORR在总pMMR人群（n = 98）中为32.7%（95% CI 23.5–42.9），在关键阶段人群（n = 76）中为31.6%（95% CI 21.4–43.3）。关键阶段人群95% CI的下限超过了预设的疗效界值16%，这表明呋喹替尼联合信迪利单抗治疗在目标人群中有效。
次要终点疾病控制率（DCR）分别为83.7%（95% CI 74.8–90.4）和82.9%（95% CI 72.5–90.6）。总pMMR人群的中位缓解持续时间（DoR）达到20.5个月（95% CI 11.1–不可估计 [NE]），关键阶段人群为17.9个月（95% CI 11.1–NE）；中位缓解起效时间（TTR）分别为1.9个月（95% CI 1.4–4.0）和1.9个月（95% CI 1.4–4.2）。研究者评估的肿瘤缓解情况与IRC评估结果相当。肿瘤缓解可评估集（TRES）的疗效结果与FAS相似。
截至数据截止日期，IRC评估的PFS成熟度在总pMMR人群和关键阶段人群中分别为53.1%和55.3%。中位PFS分别为8.6个月（95% CI 5.5–16.6）和7.1个月（95% CI 5.4–16.6），如图3a、c所示。研究者评估的中位PFS分别为7.2个月（95% CI 5.6–9.5）和6.9个月（95% CI 5.5–9.5）。在总pMMR人群中位OS随访22.0个月和关键阶段人群中位OS随访21.7个月时，分别有45例（45.9%）和32例（42.1%）患者死亡。总pMMR人群和关键阶段人群的中位OS均为21.8个月（95% CI 17.3–NE）。24个月OS率估计值分别为45.6%和41.2%。
2）亚组分析（事后分析）
在PD-L1表达CPS <1或≥1的亚组、有或无既往盆腔放疗史的患者以及有或无既往贝伐珠单抗治疗史的患者中，疗效结果在各组间总体一致，除了ORR在PD-L1表达CPS ≥1的患者、有既往盆腔放疗史的患者以及有既往贝伐珠单抗治疗史的患者中略高。
在98例目标患者中，联合治疗的中位（范围）持续时间为6.2个月（0.7–41.9），中位（范围）周期数为9.0（1–61）。研究期间，96例（98.0%）患者至少发生一次治疗相关的治疗期间出现的不良事件（TRAE，与呋喹替尼和/或信迪利单抗相关）（表3）。49例（60.2%）患者发生≥3级TRAE。发生率≥10%的≥3级TRAE包括高血压（17.3%）、手足红肿综合征（11.2%）和高甘油三酯血症（10.2%）。
98例患者中有15例（15.3%）因TRAE导致呋喹替尼和/或信迪利单抗永久停药。最常见的原因是胃肠道疾病，呼吸系统、胸廓及纵隔疾病，以及生殖系统及乳腺疾病。导致呋喹替尼中断的TRAE发生在51例（52.0%）患者中，导致呋喹替尼减量的TRAE发生在40例（40.8%）患者中。导致信迪利单抗剂量中断/推迟的TRAE发生在37例（37.8%）患者中。1例患者发生导致死亡的TRAE（与信迪利单抗相关），原因为免疫介导性肺病；据认为该患者的死亡原因是免疫状况恶化导致的多器官衰竭。
74例（75.5%）患者发生了免疫相关TEAE，最常见的包括甲状腺功能减退症（45.9%）、甲状腺功能亢进症（25.5%）、促甲状腺激素升高（24.5%）和高血糖症（15.3%）。
研究讨论
抗血管生成治疗联合抗PD-(L)1治疗在既往接受过治疗的pMMR EMC中已显示出具有临床意义的结果。在KEYNOTE-775研究中，在该患者人群中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼带来的ORR（经盲态独立中心审查 [BICR]）为32.4%，中位PFS（亦经BICR评估）和OS分别为6.7个月和18.0个月[13,22]；然而，该方案尚未在中国获批。基于本研究结果，呋喹替尼联合信迪利单抗最近在中国获批有条件上市，用于治疗既往接受过治疗的pMMR EMC，这也是中国该疾病领域首个抗血管生成抑制剂联合抗PD-1的组合方案。
本研究在关键阶段人群中达到了ORR（主要目的），95% CI下限超过16%（ORR 31.6%，95% CI 21.4–43.3）。因此，我们的研究结果表明，与化疗或免疫治疗单药相比（报道的ORR分别为15.1%和3.1%[13,14]），这种新的联合疗法可能带来更好的缓解。此外，与化疗或免疫治疗相比，呋喹替尼联合信迪利单抗的PFS和OS在数值上也更长。本研究在中国人群中的疗效发现与帕博利珠单抗联合仑伐替尼在既往接受过治疗的晚期EMC患者中报道的结果一致。
在临床实践中，贝伐珠单抗联合化疗已被用于部分EMC患者的一线治疗，或作为单药用于二线及后线治疗。本研究的事后分析显示，患者在后线治疗中有可能从呋喹替尼联合信迪利单抗治疗中获益。既往接受过盆腔放疗的患者也可能从该联合治疗中获益。此外，PD-L1表达水平（CPS）似乎对呋喹替尼联合信迪利单抗的疗效影响有限。然而需要注意的是，这些事后分析属于探索性质，且受限于患者数量较少，因此对结果的解读应持谨慎态度。
在本研究中，呋喹替尼联合信迪利单抗在pMMR EMC患者中是可以耐受的。总体TRAE发生率（98.0%）与既往报道的呋喹替尼或信迪利单抗单药及联合治疗的发生率相当，未发现新的安全性问题。呋喹替尼联合信迪利单抗的安全性特征也与EMC患者中其他抗血管生成联合免疫检查点抑制剂的组合（如仑伐替尼联合帕博利珠单抗）相当。
本研究中（呋喹替尼联合信迪利单抗）最常报告的TRAE是甲状腺功能减退症（均为1-2级），但这在呋喹替尼单药治疗中报道较少。其他常见TRAE（如蛋白尿、高血压和手足红肿综合征）的发生率在呋喹替尼联合信迪利单抗治疗与呋喹替尼单药治疗之间保持一致。
本研究的一个局限性是非随机化设计和缺乏对照组。正在进行的呋喹替尼联合信迪利单抗对比紫杉醇或多柔比星治疗晚期EMC患者的随机III期研究（NCT06584032），将有助于进一步了解预测该组合更好预后的患者基线特征。同样，需要更大的患者群体来评估与呋喹替尼联合信迪利单抗疗效相关的潜在生物标志物。另一个局限性是入组仅限于中国，且收集的生物标志物信息仅限于MMR状态和PD-L1表达水平。
综上所述，呋喹替尼联合信迪利单抗在既往接受过治疗的pMMR晚期EMC中国患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且在该患者人群中具有可耐受的安全性。
更多补充信息
研究设计和资格标准
FRUSICA-1是一项在中国进行的开放标签、多中心、单臂、Ib/II期研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03903705），旨在评估呋喹替尼联合信迪利单抗治疗实体瘤患者的疗效。研究包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段。剂量扩展阶段采用篮式设计。呋喹替尼联合信迪利单抗的推荐II期剂量是根据剂量递增阶段和剂量扩展阶段中结直肠癌队列的结果确定的。在此，我们报告剂量扩展阶段EMC队列中经确认pMMR状态且既往接受过全身性含铂治疗的患者结果。
患者须经组织学或细胞学确诊为不可手术或晚期EMC，且在既往不超过两线的全身性含铂双药治疗后进展或无法耐受。符合条件的患者年龄在18至75岁（含）之间，体重指数≥18.5 kg/m ²。患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0或1，根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）至少有一个可测量病灶，且器官功能良好。患者需提供肿瘤组织样本以用于PD-L1表达和/或MSI/错配修复状态的测定。既往接受过呋喹替尼或任何免疫检查点抑制剂治疗的患者被排除在本研究之外。完整的入选和排除标准见临床研究方案。
本研究已获伦理委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》、药物临床试验质量管理规范（GCP）及相关法规和指南进行。所有患者均签署了书面知情同意书参与研究。
治疗和程序
入组患者接受呋喹替尼（5 mg，口服，每日一次，连服2周停1周）联合信迪利单抗（200 mg，静脉注射，每3周为一个周期；即推荐II期剂量）治疗[24]。研究治疗持续进行，直至出现疾病进展（PD）、死亡、毒性不可耐受、撤回知情同意、依从性差、妊娠、研究者决定、失访或开始新的抗肿瘤治疗。信迪利单抗的最长治疗持续时间为24个月。
根据RECIST v1.1通过增强计算机断层扫描/磁共振成像进行肿瘤评估。研究期间，肿瘤评估在基线、首次给药后每6周（±7天）进行一次，48周后每12周（±7天）进行一次。客观缓解（完全缓解 [CR] 或部分缓解 [PR]）需在首次记录到缓解后至少4周进行确认。
收集肿瘤组织用于检测PD-L1表达，采用小鼠抗人PD-L1克隆22C3单克隆抗体（Dako, Carpinteria, CA）通过免疫组化分析进行评估。pMMR表型由中心实验室检测确认。使用针对MMR蛋白的小鼠和兔抗体在Ventana Benchmark Ultra（Roche Diagnostics, Tucson Arizona）上进行MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白的自动化免疫组化染色和显色标记。使用MLH1（克隆M1，小鼠单克隆，Ventana，Cat# 790-5091）、PMS2（克隆A16-4，小鼠单克隆，Ventana，Cat# 790-5094）、MSH2（克隆G219-1129，小鼠单克隆，Ventana，Cat# 790-5093）和MSH6（克隆SP93，兔单克隆，Ventana，Cat# 790-5092）抗体进行免疫组化染色。MMR状态由病理学家评估确定。
安全性评估基于TEAE的级别和严重程度、实验室检查、心电图、ECOG PS、生命体征和体格检查。TEAE定义为在研究药物首次给药当日或之后，或末次给药后90天内，或开始新的抗肿瘤治疗之前（以先发生者为准）发生的任何不良事件。仅在末次给药或开始新抗肿瘤治疗90天后报告的严重不良事件才被认为与研究药物有因果关系。TRAE是被认为与呋喹替尼或信迪利单抗或两者相关的TEAE。
研究终点
主要终点是由IRC评估的ORR，定义为最佳总体缓解（BOR）为经确认的CR或PR的患者比例。
次要终点包括研究者评估的ORR，以及IRC和研究者共同评估的以下指标：DCR，定义为BOR为经确认的CR、PR、疾病稳定或非CR/非PD的患者比例；TTR，定义为在经确认获得客观缓解的患者中，从首次使用研究药物至首次缓解（CR或PR）的时间；DoR，定义为在经确认获得客观缓解的患者中，从首次缓解（CR或PR）至PD或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间；PFS，定义为从首次使用研究药物至影像学确认的PD或任何原因导致死亡（以先发生者为准）的时间；以及肿瘤退缩，定义为每位患者从基线至PD或之前及开始新的抗肿瘤治疗之前的所有基线后访视中，百分比变化（包括负值）的最小值。OS定义为从首次使用研究药物至任何原因导致死亡的时间。安全性也作为一个次要终点进行评估。
事后分析
对ORR、DCR、DoR、TTR、PFS和OS在以下亚组中进行了事后分析：PD-L1表达CPS <1或≥1的患者；有或无既往盆腔放疗史的患者；以及有或无既往贝伐珠单抗治疗史的患者。
样本量确定
EMC队列包括探索阶段和关键阶段，目标人群为既往全身治疗后PD且不适合手术或放疗的晚期且经中心确认pMMR的EMC患者。EMC队列中目标患者（以下简称“总pMMR人群”）的计划样本量为95例，其中探索阶段20例，关键阶段（以下简称“关键人群”）75例。探索阶段人群的样本量基于可行性计算。基于探索阶段的结果（经确认的ORR率约为35%）进一步扩展至关键阶段。关键人群中75例目标患者的样本量根据以下假设计算：原假设为ORR ≤16%，备择假设为ORR >16%。假设75例目标患者的ORR为35%，则使用单侧0.025水平的精确概率检验，将提供约95%的效能拒绝原假设（ORR ≤16%）。统计假设检验基于双侧精确95% CI进行。如果双侧精确95% CI的下限超过16%，则拒绝原假设。
数据分析集
全分析集（FAS）用于疗效和安全性数据分析，包括已接受至少一剂研究药物的患者。此外，FAS中基线有可测量病灶且至少有一次基线后肿瘤影像学评估的患者被纳入肿瘤缓解可评估集（TRES），用于ORR、DCR、DoR和TTR结果的支持性分析。
统计分析
ORR和DCR的95% CI使用Clopper–Pearson法计算。TTR、DoR、PFS和OS采用Kaplan–Meier法估算。使用SAS 9.4版（SAS Institute, Cary, NC）进行所有统计分析。统计分析的更多详细信息见统计分析计划（参见补充信息，统计分析计划）。
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