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丁宜教授：骨与软组织肿瘤分类标准的演变与病理诊断，从形态学到多组学整合的范式转变

2025年12月20日

来源：肿瘤资讯

骨与软组织肿瘤虽然在成人恶性肿瘤中占比仅为1%-2%，但其病理诊断的复杂程度却远超其他系统肿瘤。据统计，骨与软组织肿瘤包含超过200个病种，其中肉瘤亚型就超过80种。这类肿瘤发病率低、分类复杂、异质性强，且组织学形态极具多样性。随着分子生物学技术的飞速发展，世界卫生组织（WHO）的分类标准经历了从单纯形态学描述到深度整合分子遗传学特征的重大演变。【肿瘤资讯】特邀北京积水潭医院丁宜教授，基于最新学术进展，梳理WHO分类的历史沿革，探讨病理分级与风险分层的革新，并展望多组学整合诊断的未来模式。

WHO分类标准的历史演变：通往精准之路

WHO肿瘤分类（WCT），即“蓝皮书”，自1956年启动以来，记录了人类对骨软肿瘤认识的深化过程。这一演变过程大致可划分为三个阶段，折射出病理诊断技术从宏观到微观的迭代升级。

形态学基础阶段（第1-2版，1967-2002）

第一版确立了公认的诊断术语及ICD-O编码，主要基于光镜下的组织形态学特征。第二版虽然引入了免疫组织化学（IHC）标志物，实现了从纯形态学向免疫表型辅助诊断的过渡。

遗传学引入阶段（第3-4版，2000-2018）

千禧年后的版本开始纳入遗传学诊断标准。此时，部分肿瘤已明确由特定基因改变定义，分子特征不再仅仅是辅助信息，而是开始进入诊断标准的核心。

分子驱动阶段（第5版及未来，2020-）

2020年发布的第五版分类标准是一次里程碑式的更新。它大幅增加了分子遗传学内容，明确了大量由特定基因驱动的肿瘤实体，并推荐将分子检测应用于临床常规诊断。例如，非骨化性纤维瘤从早期的“病因不明”演变为明确的“基因驱动良性肿瘤”（如MAPK通路激活）；腱鞘巨细胞瘤的命名统一，也源于发现CSF1基因融合是其核心驱动事件。

现代病理分类体系与分子遗传学特征

现代骨与软组织肿瘤的分类体系已不再单纯依赖组织起源，而是深度结合了组织学形态、生物学行为与分子特征。

组织学分类与生物学行为

目前的分类体系涵盖了脂肪、成纤维、血管、软骨-骨性等多个类别。在生物学行为上，严格区分良性、中间性（局部侵袭性/罕见转移性）和恶性。

中间性肿瘤的概念尤为重要：如韧带样型纤维瘤病（局部侵袭性）虽极少转移但易复发；而骨巨细胞瘤（罕见转移性）则具有潜在的远处转移风险。这种精细化分类指导了临床采取兼顾彻底性与功能保留的治疗策略。

新近命名的实体与挑战

随着测序技术的普及，大量具有特定基因改变的新实体被发现，如GLI1改变的恶性上皮样肿瘤、NTRK重排梭形细胞间叶性肿瘤等。然而，这也带来了“同一种基因融合可能出现在不同形态背景中”的新挑战（如EWSR1融合）。这提示我们，单一分子标记不能完全替代组织学，必须结合形态学背景进行综合判读。

病理分级与风险分层的革新

传统的组织学分级系统在指导临床治疗方面功不可没，但面对精准医疗的需求，其局限性日益凸显，促使了基于分子特征的新型分级系统的诞生。

传统组织学分级的局限

长期以来，FNCLCC分级系统是成人软组织肉瘤常用的预后评估工具，依据肿瘤分化、核分裂象和坏死程度进行评分。然而，该系统存在明显的局限性，存在适用性有限（不适用于所有肉瘤）、主观性强（核分裂计数差异）以及Grade 2级预后难预测等问题。

分子分级系统的崛起

为了克服上述局限，基于基因表达谱的肉瘤复杂指数（CINSARC）分级应运而生。该系统由67个与细胞周期及有丝分裂关的基因构成。研究表明，CINSARC能更客观、精准地将患者划分为低风险和高风险组，尤其在预测转移和生存率方面，其效能优于传统组织学分级，标志着分级系统正从“细胞形态视角”向“基因表达视角”转变。

精细化的风险分层

除了通用分级，特定肿瘤的风险分层也日益精细：

平滑肌肉瘤：结合RB1、ATRX基因突变及染色体缺失情况进行分层，携带特定突变组合的患者预后显著更差。
多维评估：最新的研究还利用DNA甲基化谱和免疫微环境（如炎症因子评分）来辅助区分肿瘤的风险等级，为个体化治疗提供了更丰富的维度。

分子病理学检测方法：精准诊断的工具箱

针对骨软肿瘤的高度异质性，单一检测手段已无法满足需求。多种分子技术共同构筑了现代病理诊断的方法体系：

原位技术（FISH）：检测特定基因易位（如EWSR1重排）的金标准，直观且定位准确。
PCR技术：适用于已知特定突变的快速、低成本检测。
二代测序（NGS）：RNA-seq是发现已知及未知融合基因的利器；DNA-seq则能全面揭示骨肉瘤等复杂核型肿瘤的基因组图谱。
Nanostring技术：基于探针的直接计数技术，对FFPE样本中的mRNA定量具有高鲁棒性，特别适用于开展CINSARC等基因表达谱分析。
染色体微阵列（CMA/SNP-array）：擅长检测全基因组范围的拷贝数变异（CNV），对MDM2扩增的去分化脂肪肉瘤等诊断价值巨大。

小结

尽管分子技术日新月异，但骨与软组织肿瘤诊断的基石——临床、影像、病理三结合，在分子时代不仅没有过时，反而被赋予了新的内涵。

未来的诊断模式将是多模态整合诊断：

分类重构：从形态学分类加速转向分子分类，许多“未分化”肿瘤将在分子层面找到归属。
分级互补：分子分级（如CINSARC）有望成为独立的预后系统，解决组织学分级的主观难题。
诊疗一体：分子病理将直接导航治疗，通过明确驱动基因（如NTRK融合），为靶向和免疫治疗精准筛选获益人群。
综上所述，骨与软组织肿瘤的病理诊断正处于显微镜与分子数据深度融合的变革时代。坚持临床、影像、病理三结合原则，利用包含分子检测的多组学整合诊断，将为患者提供更精准的诊疗决策。

专家介绍

丁宜

主任医师

北京积水潭医院病理科主任主任医师
医学博士
中华医学会病理学分会骨与软组织肿瘤学组副组长
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委
北京医学会病理学分会骨软学组副组长
北京病理质控中心委员
北京积水潭医院骨与软组织肿瘤病理会诊中心主任
Asian Musculoskeletal Society 委员
美国 H. Lee. Moffitt Cancer Center 访问学者
《中华病理学杂志》编委
《诊断病理学杂志》编委
《中华医学杂志》（英文版）审稿专家

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-Vicky