过去几十年，甲状腺癌诊疗的焦点往往集中在早期偶发肿瘤的过度诊断问题上，然而在疾病谱的另一端，侵犯邻近关键结构的局部晚期肿瘤虽然发生率较低，却因其极高的治疗复杂性和不良预后，构成了临床面临的严峻挑战。在缺乏有效术前缩瘤手段的时代，为了追求肿瘤的彻底切除，治疗策略往往局限于创伤极大的扩大根治术（涉及气管消化道及大血管切除）或姑息治疗。近年来，随着对甲状腺癌生物学行为认知的深化，以及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）在放射性碘难治性肿瘤中取得的突破性疗效，以根治为目的的新辅助治疗已从理论走向现实。本文旨在对当前局部晚期甲状腺癌新辅助治疗的循证医学证据进行全面综述，探讨这一新兴策略在不同病理亚型中的应用现状与前景。
引言
近年来，甲状腺癌的发病率呈现显著上升趋势，但这一增长并未导致疾病相关死亡率的同步攀升，总体死亡率仍维持在较低水平。尽管甲状腺癌在所有恶性肿瘤中占比不高（<5%），但在该病种的死亡病例中，约半数归因于伴或不伴远处转移的局部晚期肿瘤。
对于此类棘手病例，在缺乏有效药物干预的前提下，外科手术仍是主要的治疗基石。然而，当肿瘤广泛侵犯难以切除的解剖结构（如脊柱、纵隔大血管），或侵犯虽可切除但手术风险极高、并发症严重的器官（如颈动脉、内脏轴）时，临床决策往往陷入两难。此外，即便勉强实施了根治性手术，患者术后常面临严重的功能损毁，例如全喉切除导致的发音丧失或喉返神经牺牲引起的永久性声带麻痹，严重削弱了患者的生存质量。
从病理亚型来看，局部晚期肿瘤的分布存在显著差异。在分化型甲状腺癌（DTC）中，除广泛浸润性滤泡癌外，局部晚期病例相对罕见（<2%）。在甲状腺髓样癌（MTC）中，由于其早期易发生淋巴结转移（部分位于纵隔），源自融合淋巴结的血管侵犯并不鲜见。而甲状腺未分化癌（ATC）作为一种高度侵袭性的实体瘤，初诊时往往已伴有广泛的颈部结构侵犯，这也是导致患者死亡的首要原因。
近年来，以索拉非尼和仑伐替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）在放射性碘难治性肿瘤的治疗中展现了卓越疗效。这些成果促使学界探索将其应用前移至新辅助治疗阶段，旨在通过术前诱导肿瘤降期，将“不可切除”转化为“可切除”，将“毁损性手术”转化为“功能保留手术”，从而改善患者的长期预后。
由于局部晚期甲状腺癌病例相对稀缺，开展大规模前瞻性随机对照临床试验难度极大，目前的循证医学证据尚处于积累阶段。本文将重点梳理分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌及甲状腺未分化癌三大临床场景下的现有证据。
分化型甲状腺癌（DTC）
DTC涵盖了起源于滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，主要包括甲状腺乳头状癌（PTC）和滤泡状癌（FTC），占所有甲状腺癌的90%以上。近年DTC发病率的攀升主要得益于颈部超声及细针穿刺活检（FNA）的广泛应用，且未伴随死亡率的增加，提示存在对惰性肿瘤过度诊断和治疗的倾向。因此，当前的指南更推崇保守的风险分层管理。然而，晚期DTC的发病率客观上也在增加，这表明发病率的波动并非完全源于检测手段的进步。
局部晚期DTC特指肿瘤突破甲状腺被膜，侵犯周围关键结构并可能引发压迫症状的病例，约占DTC总数的15%。其临床特征与预后与非侵袭性DTC截然不同，往往见于高龄及大肿瘤负荷患者。历史上，针对可切除晚期DTC的标准治疗是扩大根治术联合术后辅助治疗，但术后并发症率居高不下；而对于不可切除或远处转移病例，传统放化疗疗效有限，仅能作为延缓疾病进展的姑息手段。
尽管高等级证据有限，但越来越多的II期临床试验及回顾性病例系列表明，TKI药物作为新辅助治疗在晚期DTC中具有重要价值。这种策略不仅能使初始评估为不可切除的肿瘤获得R0切除（镜下无残留）的机会，还能显著降低围手术期死亡率及并发症风险。
放射性碘治疗（RAI）
尽管放射性碘消融是DTC术后辅助治疗的金标准，但由于原发灶及正常甲状腺组织的存在会竞争性摄碘，限制了其在术前新辅助阶段的应用。文献仅报道了一例57岁女性PTC患者，因巨大肿瘤（6cm）伴压迫症状且不可切除，接受大剂量RAI治疗后肿瘤缩小至3cm，并最终成功实施全甲状腺切除。总体而言，鉴于大剂量放疗可能引起颈部组织纤维化，增加后续手术难度及风险，RAI通常不被推荐作为常规新辅助手段。
化疗
目前的DTC临床指南并不推荐常规使用细胞毒性化疗药物进行新辅助治疗。
在转移性DTC中，多柔比星虽获批使用，但无论是单药还是联合顺铂，其疗效均存在争议，且缺乏显著的成本效益证据。
针对局部晚期DTC的新辅助化疗探索多停留在小样本研究阶段。2012年的一项II期临床试验显示，长春花碱/长春新碱联合多柔比星方案在滤泡状或嗜酸性细胞癌中获得了一定的缓解率（44.8%），部分患者实现了R0切除。然而，鉴于化疗的毒副作用及有限的反应率，其临床应用受到严格限制。
靶向治疗
近年来，TKI药物的问世彻底改变了DTC的治疗格局。这些药物精准打击参与肿瘤发生发展的关键信号通路，包括RET、BRAF、VEGFR、FGFR及PDGFR等。索拉非尼和仑伐替尼在放射性碘难治性DTC中的成功，为其向新辅助治疗领域的拓展奠定了基础。
甲状腺未分化癌（ATC）
ATC是一种罕见但致死率极高的甲状腺恶性肿瘤。尽管其起源于滤泡细胞，但已完全丧失分化特征，疾病特异性死亡率接近100%，中位总生存期不足6个月。
在过去，ATC一旦被判定为不可切除，往往意味着治疗的终结。然而，分子生物学的突破性进展为这一绝症带来了转机。通过药理学手段强效抑制肿瘤增殖通路，将“不可切除”转化为“可切除”已不再是天方夜谭。
化疗
美国甲状腺协会（ATA）指南推荐使用以紫杉醇或多柔比星为基础的联合化疗方案。然而，ATC对传统化疗普遍耐药。回顾性数据显示，紫杉醇治疗的反应率仅约为23%。尽管如此，对于化疗后能实现手术切除的少数患者，其生存期显著优于未手术者，这提示局部控制对于改善ATC预后仍具有重要意义。
靶向治疗与免疫治疗
ATC的分子图谱与DTC存在重叠，BRAF V600E突变在约25%–45%的ATC患者中被检出，且与不良预后相关。
针对BRAF V600E突变的精准治疗是ATC领域的里程碑。目前，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的方案已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变的ATC。
在新辅助治疗场景下，该联合方案显示出惊人的疗效。首例报道显示，一名不可切除的ATC患者在接受双靶联合免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤完全退缩并成功切除，生存期超过16个月。随后的回顾性队列研究也证实，对于BRAF突变患者，术前应用双靶治疗能显著提高完全切除率和局部控制率，部分患者实现了长期生存。
对于不携带BRAF突变的患者，mTKI如仑伐替尼及免疫治疗成为探索方向。
虽然仑伐替尼单药在新辅助治疗中的生存获益相对有限，但其与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的联合应用显示出协同增效的潜力。有病例报道，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗PD-L1高表达的不可切除ATC，成功实现了肿瘤降期切除及疾病稳定。此外，针对NTRK融合的患者，恩曲替尼作为新辅助治疗也显示出良好的缩瘤效果，为罕见靶点突变患者提供了手术机会。
值得探讨的是，当药物治疗已实现疾病控制时，是否仍需进行手术？尽管现有数据随访时间尚短，尚未完全观察到耐药复发，但鉴于ATC极高的侵袭性和耐药风险，在药物诱导缓解后进行根治性手术，被认为是巩固疗效、延长生存期的安全且可行的策略。目前的共识倾向于术后继续维持靶向或免疫治疗，以预防复发。
甲状腺髓样癌（MTC）
MTC起源于分泌降钙素的滤泡旁C细胞，其生物学行为与DTC截然不同。RET原癌基因突变是MTC最核心的驱动机制，存在于几乎所有遗传性病例及绝大多数散发性病例中。
高选择性RET抑制剂的问世是MTC治疗的革命性进展。塞尔帕替尼和普拉替尼特异性靶向RET突变。在新辅助治疗方面，MD安德森癌症中心发表了首例应用塞尔帕替尼成功降期并挽救手术的病例，随后的系列病例报道进一步证实了其在局部晚期MTC中的卓越疗效。目前，验证这一策略的前瞻性临床试验正在进行中。
对于不携带RET突变的患者，多激酶抑制剂仍是主要选择。
文献报道显示，舒尼替尼（Sunitinib）曾帮助一名化疗失败的患者实现了肿瘤切除。近期一项纳入6例MTC的研究中，凡德他尼（Vandetanib）虽使大部分患者肿瘤缩小，但R0/R1切除率较低。相比之下，仑伐替尼在个案报道中显示出较强的缩瘤能力，曾帮助患者实现肿瘤体积缩小70%及生化指标的显著改善，最终完成根治性切除。
小结
局部晚期甲状腺癌作为一种复杂且相对罕见的临床状态，其诊疗应在具备丰富经验的专业中心，由涵盖外科、内分泌科、肿瘤科及病理科的多学科团队（MDT）共同制定。
现有证据表明，在DTC、ATC及MTC三大亚型中，基于特定分子靶点（如BRAF、RET）的精准新辅助治疗，其肿瘤缓解率及手术转化率远高于传统的非特异性药物。特别是仑伐替尼、BRAF/MEK抑制剂及高选择性RET抑制剂的出现，正在重塑局部晚期甲状腺癌的治疗流程。随着研究的开展，新辅助靶向治疗有望从“尝试性治疗”转变为标准化的临床路径，为更多处于绝境的患者争取到根治性手术与长期生存的机会。
Víctor Navas Moreno, Fernando Sebastián Valles, Marcos Lahera Vargas,et al.Neoadjuvant Treatment in Locally Advanced Thyroid Carcinoma.J. Clin. Med.2024, 13(19), 5769.
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