一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。第67届ASH年会汇聚了来自全球近100个国家和地区的数万例血液病专家、学者及行业相关人士，共同分享和探讨全球最前沿的研究进展、突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。本届大会公布了众多重磅研究成果，涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自法国LYSA研究组的一项关于表观遗传调控药物（EZH2抑制剂类）在复发/难治性（R/R）B细胞淋巴瘤中应用的重要研究（摘要号：1797）引发了广泛关注。该研究通过大样本的II期临床数据，进一步验证了靶向EZH2/EZH1的表观遗传干预策略在特定淋巴瘤亚型中的治疗潜力，为这一类药物的临床开发提供了坚实的理论与循证依据。【肿瘤资讯】特此整理，与您共享血液系统疾病领域最新进展。
中文标题：表观遗传调控药物单药治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤患者：来自LYSA的II期VALYM研究最终结果
英文标题：Valemetostat monotherapy in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma: Final results of the Phase 2 valym study from the lysa
讲者/作者：Emmanuel Bachy (Lyon Sud Hospital, Lyon, France)
研究背景与目的
B细胞淋巴瘤是一组异质性极强的恶性肿瘤，复发/难治性（R/R）患者的治疗一直是临床难点。表观遗传学异常，特别是组蛋白甲基转移酶EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2）的过度激活或突变，在滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发生发展中起着关键驱动作用。EZH2通过催化H3K27me3（组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化）来抑制抑癌基因的表达，从而维持肿瘤细胞的生存与增殖。
因此，阻断EZH2及其同源蛋白EZH1的活性，解除对抑癌基因的转录抑制，成为了一种极具前景的治疗策略。本研究旨在通过一项国际多中心、II期临床试验，评估新型EZH1/2双重抑制剂在各类R/R B细胞淋巴瘤中的广谱抗肿瘤活性，并探索其疗效与特定分子亚型之间的相关性，从而为EZH2抑制剂类药物的精准应用寻找生物标志物。
研究方法
研究设计
这是一项开放标签、单臂、多队列的II期临床研究。
入组人群
纳入了经治（≥2线系统治疗）的各种组织学亚型的R/R B细胞淋巴瘤患者，包括大B细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和霍奇金淋巴瘤（HL）。
干预措施
患者接受该EZH2抑制剂单药口服治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
分析重点
除了常规的疗效评估（ORR），研究重点分析了不同病理亚型及分子分型（如EZH2突变状态、LymphGen分型）对药物反应的差异。
研究结果：机制验证与精准分层
截至数据截止日期，研究共分析了120例患者的数据。结果显示，表观遗传调控疗法在特定亚型中展现出显著的治疗优势。
1.滤泡性淋巴瘤（FL）：表观遗传治疗的“优势区”
研究显示，该EZH2抑制剂在R/R FL患者中表现出令人瞩目的疗效，客观缓解率（ORR）达到62.2%，完全缓解率（CRR）为20.0%。中位无进展生存期（PFS）长达9.7个月，中位缓解持续时间（DOR）为13.8个月。
FL是高度依赖表观遗传修饰的肿瘤，EZH2突变发生率高。本研究数据有力证实了靶向EZH2通路在FL治疗中的核心地位。有趣的是，研究发现无论EZH2是突变型还是野生型，患者均能从治疗中获益（ORR分别为58%和64%），提示强效的表观遗传抑制可能具有超越突变状态的广谱调节作用。
2. 大B细胞淋巴瘤（LBCL）：分子分型指导精准治疗
在LBCL队列中，整体ORR为17.1%，其深入的分子亚型分析揭示了“精准医疗”的曙光：
EZB亚型获益显著：根据LymphGen分类，属于EZB亚型（特征为富集EZH2突变和BCL2易位）的患者，其ORR（33%）和CRR（25%）均优于非EZB亚型（ORR 29%，CRR 7%）。
机制解读：EZB亚型在生物学上与生发中心B细胞（GCB）来源密切相关，且常依赖于EZH2介导的转录抑制。这一结果提示，对于异质性极强的LBCL，通过分子分型筛选出依赖EZH2通路的患者（如EZB亚型），是提升EZH2抑制剂疗效的关键。
3. 安全性特征
研究中，该药物整体耐受性良好。最常见的不良事件为腹泻、乏力和血小板减少，多数可控。这为EZH2抑制剂未来与其他药物（如免疫治疗、靶向治疗）的联合应用提供了良好的安全性基础。
研究结论
本项研究通过翔实的临床数据，再次验证了EZH2作为B细胞淋巴瘤治疗靶点的重要价值。
1. FL疗效确切：证实了EZH2抑制剂类药物在滤泡性淋巴瘤中具有显著且持久的单药活性，且疗效可能覆盖野生型患者。
2. 精准人群定位：在大B细胞淋巴瘤中，明确了EZB分子亚型是EZH2抑制剂的潜在优势人群，为后续的精准治疗指明了方向。
3. 安全性支持联合：可控的安全性特征支持将此类表观遗传药物作为基础，探索“表观遗传+”的联合治疗模式。
编者按
随着对淋巴瘤发病机制认知的深入，表观遗传学治疗已从“概念验证”走向“精准落地”。Abstract 1797的研究结果对于EZH2抑制剂领域的研发具有重要的启示意义。
首先，数据强有力地支持了EZH2抑制剂在滤泡性淋巴瘤（FL）中的基石地位。超过60%的缓解率证明，对于这种高度依赖表观遗传修饰的惰性淋巴瘤，通过抑制EZH2来重塑细胞的基因表达谱是一种行之有效的治疗策略。
其次，研究揭示了分子分型在侵袭性淋巴瘤中的价值。在大B细胞淋巴瘤中，虽然整体单药疗效有限，但EZB亚型的敏感性提示我们，未来的决胜点在于“筛选”。EZH2抑制剂并非对所有LBCL“一视同仁”，而是精准打击那些在生物学上依赖EZH2通路的克隆。
总而言之，这项研究不仅展示了一款药物的数据，更验证了一类机制的潜力。它告诉我们，通过精准的患者分层和合理的药物设计，EZH2抑制剂有望在淋巴瘤的无化疗（Chemo-free）治疗格局中占据重要一席。
1. Bachy E, et al. Valemetostat monotherapy in patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma: Final results of the Phase 2 valym study from the lysa. 2025 ASH Annual Meeting. Abstract 1797.
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