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非小细胞肺癌肿瘤微环境的调控网络与临床靶向潜力

12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤微环境（TME）是一个由恶性肿瘤细胞、基质细胞（癌相关成纤维细胞、内皮细胞等）、免疫细胞及细胞外基质（ECM）构成的复杂动态网络。在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生发展进程中，肿瘤细胞与TME各成分之间通过复杂的信号交互重塑微环境状态，不仅为肿瘤存活与增殖提供支撑，更成为驱动侵袭转移、介导免疫逃逸的核心驱动力。深入解码TME各成分的调控机制及其相互作用规律，是开发新型抗肿瘤疗法、突破临床治疗瓶颈的关键突破口。本文将系统剖析NSCLC TME核心组成成分的功能特性与调控网络，为临床靶向策略的优化提供理论参考。

癌相关成纤维细胞：TME的核心调控枢纽

癌相关成纤维细胞（CAFs）作为NSCLC TME中最主要的基质细胞群体，其活化与功能调控直接关联患者不良预后。NSCLC肿瘤细胞可通过分泌转化生长因子-β（TGF-β）及富含非编码RNA（miRNA、lncRNA等）的外泌体，精准调控CAFs的活化进程。活化后的CAFs通过多维度作用构建促癌微环境，成为肿瘤进展的“助推器”。

在信号通路调控层面，CAFs分泌的白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）等细胞因子可特异性激活肿瘤细胞的JAK/STAT信号通路，同时协同生长因子驱动MAPK、PI3K/mTOR及Wnt/β-catenin等致癌通路激活，最终促进肿瘤细胞增殖与上皮-间质转化（EMT）。在微环境重塑层面，CAFs不仅参与I型、IV型胶原蛋白等ECM结构蛋白的合成，还可分泌基质金属蛋白酶2（MMP2）、基质金属蛋白酶9（MMP9）等蛋白酶，通过降解与重塑ECM打破组织屏障，为肿瘤侵袭转移创造条件。此外，CAFs介导的微环境机械特性改变可激活YAP、PIEZO1等机械敏感分子信号通路，同时上调ENO2、KCNG1等代谢相关基因表达，进一步强化肿瘤细胞的恶性表型。

细胞外基质：

肿瘤转移的“动态支架”与调控媒介

细胞外基质（ECM）作为TME的非细胞核心成分，不仅为肿瘤细胞提供物理支撑，其含量与结构的动态改变更贯穿于NSCLC转移级联反应的全进程（播散、休眠、定植），并参与免疫逃逸的调控。ECM的降解与重塑是肿瘤突破原发灶屏障、启动转移的关键早期事件，相关调控基因的遗传多态性已被证实与肺癌发病风险及患者生存预后密切相关。

除CAFs外，NSCLC肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也是ECM重塑的重要调控者，二者通过分泌细胞因子调控蛋白酶表达，共同推动ECM降解。定量蛋白质组学研究已明确，转移性NSCLC的ECM存在特异性表达特征，其中纤连蛋白、腱糖蛋白-C等成分显著富集，这些特异性成分不仅为循环肿瘤细胞的定植提供“土壤”，更参与调控肿瘤细胞的休眠与再激活。值得关注的是，腱糖蛋白-C（TNC）、S100A10、S100A11等ECM相关分子已展现出优异的预后预测价值，有望成为NSCLC早期诊断的生物标志物及潜在治疗靶点，为临床精准干预提供新方向。

免疫细胞：

TME免疫平衡的“核心调节器”与逃逸靶点

免疫细胞是TME中参与肿瘤免疫监视与免疫逃逸调控的核心力量，其功能状态直接决定肿瘤的进展轨迹。细胞毒性CD8⁺T淋巴细胞作为对抗肿瘤细胞的“主力部队”，其在肿瘤组织中的浸润水平与NSCLC患者良好预后显著相关。而转移性NSCLC细胞通过多种机制突破免疫监视，核心策略包括下调主要组织相容性复合体I（MHC-I）分子表达削弱抗原呈递能力，以及分泌转化生长因子-β（TGF-β）、IL-6、IL-10、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等免疫抑制因子，同时上调程序性死亡配体1（PD-L1）表达，直接抑制CD8⁺T淋巴细胞的活化与杀伤功能。

先天免疫细胞在NSCLC TME的免疫调控中同样发挥关键作用，其中TAM、树突状细胞（DC）、髓系抑制细胞（MDSC）是研究最为深入的群体。TAM具有高度可塑性，可在微环境信号调控下实现抗肿瘤M1型与促肿瘤M2型的极化切换：M1型TAM通过分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，或诱导活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）产生直接杀伤肿瘤细胞；而NSCLC组织中高表达的IL-17与前列腺素E2（PGE2）可诱导TAM向M2型极化，形成免疫抑制性微环境。M2型TAM通过分泌组织蛋白酶K、环氧合酶2（COX-2）、MMP9及血管内皮生长因子A（VEGFA）等因子，协同调控ECM重塑、血管生成及肿瘤细胞EMT转化，全方位促进转移进程。

此外，TAM与肿瘤细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞等TME成分的复杂交互，为播散性肿瘤细胞在异质性组织中的存活与定植提供了有利条件，最终推动NSCLC的侵袭转移。深入阐明这些免疫细胞间的调控网络，是开发免疫检查点抑制剂、细胞疗法等新型免疫治疗策略的核心基础。

总结与临床展望

NSCLC的肿瘤微环境是一个多成分、多通路协同调控的复杂网络，CAFs介导的信号激活、ECM的动态重塑以及免疫细胞的功能失衡共同构成了肿瘤进展的核心驱动力。当前，针对TME的靶向治疗已成为临床研究的热点方向，例如针对CAFs活化通路的抑制剂、ECM重塑相关蛋白酶抑制剂，以及免疫检查点抑制剂等已进入临床探索阶段。未来，需进一步解析各微环境成分间的协同调控机制，开发多靶点联合治疗策略，同时推动TME相关生物标志物的临床转化，实现NSCLC患者的精准分层与个体化治疗，最终改善患者生存预后。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186. doi: 10.1038/s41392-025-02243-6. PMID: 40517166; PMCID: PMC12167388.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia