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经治EGFR突变伴CNS肺癌患者的基因组特征

12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是中枢神经系统（CNS）转移的常见恶性肿瘤，此类患者预后较差。明确其分子机制对改善预后至关重要。近期一项研究针对接受三代EGFR-TKI奥希替尼治疗的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）伴CNS转移患者开展全面基因组分析，旨在识别CNS播散的分子因素。

研究背景

初诊时约15%的EGFR突变NSCLC患者伴CNS转移，疾病进展过程中脑转移（BrM）和软脑膜转移（LM）发生率高达52%。肺癌CNS转移存在肿瘤突变负荷（TMB）升高、基因组变异比例增高等特征，CDKN2A/B、TP53等基因变异已被检出，但在CNS进展中的作用及一线EGFR-TKI诱导的基因组改变对CNS进展的影响尚不明确。

主要研究结果

通过颅外NGS预测CNS转移

研究纳入262例接受一线奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者（19del占56%，L858R占35%），中位随访51个月。结果显示，转移性疾病确诊后2个月内BrM累积发病率36%，1年、3年、5年分别为39%、49%、55%；LM 1年、3年、5年累积发病率分别为2%、6%、12%。19del、L858R突变患者3年BrM发生率（15%、18%）低于EGFR非典型突变，但无统计学差异（p=0.4）。

对比治疗前有（Ever组，n=72）、无（Never组，n=69）CNS转移患者的颅外肿瘤数据：两组TMB水平相近；Ever组CARD11缺失发生率更高（14% vs 3%，p=0.031），Never组MDM2扩增更常见（13% vs 1%，p=0.008）；Ever组CDKN2A/B缺失发生率（CDKN2A：31%、CDKN2B：26%）高于Never组（CDKN2A：20%、CDKN2B：17%），但无统计学差异。

通过颅外NGS预测患者生存

全组患者中位总生存期（OS）37个月，未发生CNS转移者预后最优，治疗期间发生CNS转移者最差（HR=3.67），新发CNS转移者次之（HR=1.61）。19del、L858R突变患者中位OS更长（41个月、34个月，p=0.009），调整混杂因素后差异仍显著（p=0.008）。多变量Cox回归分析显示，EGFR突变类型与OS相关，LM作为时间依赖性协变量时，与较短OS显著相关（HR=2.80，p=0.004）。

颅内NGS特征及配对样本分析

100例患者接受颅内NGS检测（38例BrM、43例LM脑脊液ctDNA）。单变量分析显示，BrM和LM发生风险仅与EGFR突变类型相关（L858R>19del；BrM p<0.001，LM p=0.076）；多变量分析显示，LM与较短OS（HR=3.86，p<0.001）及年龄（HR=1.04，p=0.039）相关。

配对CNS与颅外样本无统计学意义的基因组差异，但CNS中CDKN2A/B缺失、NKX31缺失、RAC1扩增发生率数值上更高。时钟/衰老突变特征（57%）和APOBEC突变特征（29%）是CNS最常见基因组特征，且颅外与颅内样本特征一致，提示CNS播散不由突变过程介导。

结论与研究优劣

本研究为EGFR突变NSCLC伴CNS转移患者的大规模基因组分析，发现一线奥希替尼治疗中发生CNS转移者颅外NGS显示CARD11缺失率高、MDM2扩增率低，CNS播散并非单基因改变驱动，可能与表观遗传学等机制相关。

优势：样本纯度高、质量控制严格，结论可靠性较高；颅外NGS队列限于一线奥希替尼治疗患者，排除治疗变异性混杂因素。局限性：总样本量减少；颅内NGS队列异质性大（含不同EGFR-TKI及化疗患者）；配对样本采集时间间隔及全身治疗暴露时间可能影响结果。

参考文献

Wilcox JA， et al. Identifying the genomic landscape of EGFR-mutant lung cancers with CNS metastases. Annals of Oncology （2025）， doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.06.001.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia