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非小细胞肺癌靶向与免疫治疗的核心生物标志物及应用要点

12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着精准医学理念在肿瘤领域的深度渗透，生物标志物已成为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗与免疫治疗精准分层的核心依据。新一代测序（NGS）技术凭借高通量检测优势，可全面捕获基因突变、基因融合、拷贝数变异等多种基因组异常，为生物标志物的精准筛查提供了关键技术支撑。本文将系统梳理NSCLC靶向与免疫治疗领域的核心生物标志物类型、检测要点及临床应用价值，为临床诊疗决策提供参考。

NSCLC生物标志物检测的技术基础与核心原则

NGS是当前NSCLC生物标志物检测的主流平台，可实现多基因、多变异类型的同步检测，但不同实验室的检测平台、试剂及分析流程存在细微差异，可能影响检测结果的一致性。从临床解读角度，基因变异按致病性可分为四类：临床意义明确、临床意义可能明确、临床意义不明确、良性或很可能良性。其中，非致病性变异因无临床指导价值，通常不纳入检测报告。

样本获取方面，组织活检是传统检测金标准，但对于晚期、病灶不可触及或无法耐受有创操作的患者，微创检测手段展现出重要价值。通过抽取外周血提取循环肿瘤DNA（ctDNA），或从血液、胸腹水等体液中分离外泌体、循环肿瘤细胞（CTC），可实现无创/微创的基因检测。不过，目前血液来源ctDNA的体细胞变异检测尚未形成统一的标准与指南，检测结果的解读需结合临床场景综合判断。

靶向治疗的核心生物标志物：

精准筛选获益人群

NSCLC靶向治疗的核心在于通过生物标志物筛选出对特定药物敏感的患者群体，这类生物标志物以预测性为主，可精准提示治疗疗效；部分生物标志物同时具备预后价值，能辅助评估患者的长期生存预期，二者界限并非绝对。对于非鳞状或未分类组织学类型的NSCLC患者，指南推荐常规开展核心分子生物标志物检测，为靶向治疗决策提供依据。

目前已明确的核心靶向治疗生物标志物包括两大类：一类是基因重排/融合变异，如ALK、RET、ROS1及NTRK1-3融合，这类变异对应的靶向药物已在临床广泛应用，显著改善了患者生存；另一类是基因突变或扩增，涵盖BRAF V600E突变、EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R突变等）、KRAS G12C等特定突变、ERBB2（HER2）突变、MET外显子14跳跃突变及MET基因扩增等（不同组织学类型中各变异发生率存在差异，如肺腺癌与肺鳞癌的KRAS、EGFR等变异频率差异显著）。

值得注意的是，除上述常见生物标志物外，临床中仍存在部分罕见驱动突变患者。因此，对于条件允许的患者，建议开展全面的分子测序，以发现潜在的罕见变异，为其争取参加临床试验或接受个体化靶向治疗的机会。各类靶向相关基因变异通过调控细胞周期、代谢重编程、增殖与侵袭等关键通路，推动肿瘤进展，而针对性靶向药物可通过抑制这些异常通路，实现肿瘤控制。

疫治疗的生物标志物：破解疗效预测难题

免疫检查点抑制剂（ICI）等免疫治疗已成为NSCLC的重要治疗手段，但这类治疗存在显著的个体疗效差异，如何精准筛选获益人群是临床面临的核心挑战。当前已发现的免疫治疗相关生物标志物可分为两大类，分别聚焦肿瘤细胞本身及肿瘤微环境中的非肿瘤细胞相关特征。

肿瘤细胞相关生物标志物包括组织PD-L1表达、可溶性PD-L1水平、肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）、肿瘤新抗原的质量与数量、抗原呈递途径完整性及TROP2等特定基因表达等，这类标志物可通过组织活检或ctDNA检测评估。其中，组织PD-L1表达是目前临床应用最广泛的免疫治疗生物标志物之一，但需注意其存在时间与空间异质性，治疗过程中干扰素及免疫信号通路的激活可能影响其表达水平；同时，不同检测平台与评估标准设定的阳性阈值存在差异，可能导致检测结果不一致。

非肿瘤细胞相关生物标志物则涵盖肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、循环抗原特异性T细胞、三级淋巴结构（TLS）、肠道微生物组、循环L-精氨酸/丙氨酸水平、非癌细胞或血小板表面PD-L1表达，以及宿主因素（如HLA基因多态性、性别、吸烟史等）。在这类标志物中，CD8+ TIL是研究较多的方向，但由于CD8+ TIL可分为早期耗竭与晚期耗竭亚群，仅早期耗竭亚群与免疫治疗疗效相关，因此难以通过单一的“高/低”阈值精准区分获益人群。

当前，单一生物标志物的预测效能有限，难以全面覆盖不同患者的疗效差异。因此，整合多维度指标的生物标志物评分系统成为研究热点。这类系统通过整合TMB、组织PD-L1表达、循环CD8+ T细胞评分、ctDNA水平、HLA变异及非整倍体水平等多因素，并结合Immunoscore、DIREct-On、多基因表达评分、CODEFACS等人工智能模型进行分析，可显著提升免疫治疗疗效预测的精准度。此外，dMMR/MSI-H因在NSCLC中发生率较低且存在检测不一致性，预测价值有限；高TMB虽与ICI疗效存在关联，但相关研究结论仍有争议；DNA修复基因变异、致癌基因突变及衍生中性粒细胞与淋巴细胞比率（dNLR）等也被证实可能为免疫治疗疗效预测提供辅助参考。

总结与展望

生物标志物已成为NSCLC精准治疗的核心支撑，无论是靶向治疗的“精准选药”，还是免疫治疗的“疗效预判”，都离不开生物标志物的精准检测与解读。未来，随着检测技术的不断革新与多组学研究的深入，有望发现更多具有临床价值的新型生物标志物；同时，多维度生物标志物整合评分系统的优化与临床转化，将进一步提升疗效预测的精准度，推动NSCLC治疗进入“个体化精准分层”的全新阶段。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia