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黄刚教授：聚焦R/R FL多线治疗困境，泽布替尼联合方案展现显著生存获益与良好安全性

12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。尽管多数FL患者经一线治疗可获得良好缓解，但该疾病具有固有的复发倾向。对于复发/难治性（R/R）FL患者而言，后续治疗选择通常较为有限，且疗效随治疗线数推进可能逐步降低。因此，探索更有效且耐受性良好的治疗策略具有重要的临床意义。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在B细胞淋巴瘤治疗中展现出重要潜力。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其优化的药代动力学特征，能够实现强效且持续的靶点抑制，并展现出良好的安全性特征，为克服R/R FL的治疗困境提供了可能。

在此背景下，ROSEWOOD研究系统性对比了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）与奥妥珠单抗单药（O方案）在R/R FL患者中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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中位PFS突破28个月：ZO方案为多线治疗R/R FL患者带来显著生存获益

ROSEWOOD研究是一项开放标签、多中心Ⅱ期临床试验（NCT03332017），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥2线针对FL的系统治疗、体能状态评分0~2分且器官功能良好的1~3A级（未转化为侵袭性B细胞淋巴瘤）FL患者,排除既往接受过BTKi治疗的FL患者。

入组患者按2:1比例随机分配至ZO组或O组。ZO组患者接受每日2次的泽布替尼（口服；160mg）治疗，并持续治疗直至其发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。两组奥妥珠单抗均经静脉给药，具体方案为第1周期（28天为一周期）的第1、8、15天给药1000mg，第2~6周期的第1天各给药1000mg，随后每8周给药1次，共输注20次，维持治疗2年。

该研究的主要终点为独立中心评审（ICR）根据PET-CT评估的总缓解率（ORR）；次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解时间及安全性。

截至2021年6月，研究共纳入217例R/R FL患者，并随机分配至ZO组（n=145）或O组（n=72）。入组患者的中位年龄为64岁，53%的患者FLIPI评分≥3分，83%的患者Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期，16%的患者存在大肿块（≥7cm），36%的患者伴有乳酸脱氢酶水平升高，57%的患者具有高肿瘤负荷。入组患者既往接受治疗线数的中位数为3，其中27%的患者既往接受过＞3线治疗；53%的患者对利妥昔单抗耐药；37%的患者为一线治疗后24个月内进展（POD24）。

ZO组和O组患者接受泽布替尼治疗的中位持续时间分别为12.2个月和6.5个月。两组患者接受奥妥珠单抗输注次数的中位数分别为11次和9次。

研究结果显示，中位随访20.2个月，ZO组和O组的ORR分别为69.0%和45.8%；完全缓解（CR）率分别为39.3%和19.4%；中位至缓解时间（TTR）均为2.8个月；ZO组的中位DOR未达到，O组的中位DOR为14.0个月；中位PFS分别为28.0个月和10.4个月，风险比为0.50（P＜0.001）；研究者估算的24个月OS率分别为77%和71%（图1）。此外，ZO组的中位至下次治疗时间（TTNT）未达到，O组的中位TTNT为12.2个月。

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图1.ICR评估的DOR、PFS、TTNT、OS情况

在安全性方面，ZO组与O组分别有94%和90%的患者报告了治疗期间不良事件（TEAE），整体耐受性良好。值得注意的是，两组在关键血液学毒性方面发生率相近，≥3级中性粒细胞减少症（24% vs 23%）和贫血（5% vs 6%）均未因联合泽布替尼而显著增加。非血液学TEAE主要为轻至中度，ZO组较常见的TEAE包括便秘、瘀点等，O组则以发热和输液相关反应为主。

该研究结果证实，在既往接受过至少两线治疗的R/R FL患者中，ZO方案展现出良好的风险获益比，有望作为一种新的临床治疗选择。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

黄刚教授：
FL作为常见的惰性B细胞淋巴瘤，其治疗策略持续优化，但R/R FL的临床管理仍是实践难点。对于多线治疗后仍出现进展的患者，后续治疗手段有限，疗效可能随治疗线数增加而减弱，且长期治疗带来的毒性累积需予以重视。因此，探索兼具良好疗效与可控毒性的新方案，成为改善这部分患者预后的重要方向。

BTKi在B细胞淋巴瘤中的成功应用，为R/R FL的治疗提供了新思路。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，以其优化的药代动力学特征和精准的靶点抑制能力，在提升疗效的同时展现出良好的安全性特征，为联合治疗策略的构建奠定了理论基础。

ROSEWOOD研究旨在系统评估ZO方案治疗多线经治R/R FL患者的疗效与安全性。研究纳入的患者群体具有典型的晚期、高危特征，多数伴有高肿瘤负荷、高FLIPI评分及利妥昔单抗耐药等情况，较好代表了临床上面临治疗挑战的人群。

在疗效方面，ZO方案显示出明确优势。研究结果显示，ZO组的ORR达69.0%，CR率达39.3%，均优于O组。尤为突出的是，ZO组的中位PFS达到28.0个月，较O组显著延长。此外，ZO组的中位DOR和TTNT均未达到，提示该方案可能带来更持久的疾病控制。

在安全性方面，ZO方案展现出可控的安全性特征。两组总体TEAE发生率相近，且联合用药并未导致血液学毒性显著增加。≥3级中性粒细胞减少和贫血发生率在组间相近，非血液学TEAE也以轻中度为主，整体耐受性良好，支持泽布替尼长期应用的可能性。

综上所述，ROSEWOOD研究为ZO方案在R/R FL患者中的应用提供了重要的循证依据。该方案在提升缓解深度和生存获益的同时，保持了良好的安全性特征，为多线治疗后疾病进展的FL患者提供了一种具有前景的治疗选择。

参考文献

[1] Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally