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“广谱”抗癌时代，泛瘤种靶点NTRK基因检测及TRK抑制剂研究进展

11月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种成人和儿童实体瘤瘤的致癌驱动因子。靶向作用于NTRK的第一代原肌球蛋白受体激酶（TRK）（拉罗替尼）的研发和获批，开启了肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念。而精准检测NTRK基因融合是靶向TRK抑制剂治疗的重要前提，这些技术为确定最可能从靶向TRK融合治疗中获益的患者提供支持。本期，【肿瘤资讯】针对NTRK基因融合的特征，与您共同探讨NTRK基因融合检测方法和检测路径，以及TRK抑制剂（如拉罗替尼）的治疗获益和研究进展，旨在更好地指导临床实践，为患者带来更佳的治疗策略。

罕见却重要，

NTRK基因融合的特征及发生概率

NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族的TRKA、TRKB和TRKC受体^[1]。神经营养因子与TRK蛋白结合后可诱导TRK受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS、MAPK、ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路异常，包括NTRK基因融合、TRK蛋白过度表达或单核苷酸改变，是多种肿瘤的致癌因素，其中，NTRK基因融合已被发现是明确的致癌驱动因素。

对于NTRK基因融合而言，其在肺癌和结肠癌等常见肿瘤中的发生概率通常＜5%，而在甲状腺癌、Spitzoid瘤和胃肠道间质瘤中高达25%；在罕见肿瘤类型中＞90%，特别是分泌性乳腺癌、MASC、婴儿型纤维肉瘤和细胞性或混合型先天性中胚层肾瘤^[2]。由此可见，NTRK在不同瘤种中表达有较大差异。

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尤为必要，NTRK基因融合的检测方法、检测路径及检测人群

NTRK基因融合检测方法

NTRK基因融合与多种类型的肿瘤发生相关，其基因断裂点和融合伴侣各有不同，这凸显了进行全面NTRK基因融合检测的必要性。目前，NTRK基因融合体检测方式包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和基于DNA和RNA的二代测序（NGS）等。多基因共检推荐NGS为NTRK基因融合的首选诊断检测。《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》（以下简称“共识”）建议^[3]，首要检测手段是覆盖NTRK基因内含子区域的NGS DNA panel或者全外显子组检测；ETV6-NTRK3 FISH检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤的确诊手段，阳性者可进一步通过NGS检测。此外，RT-PCR检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤和在已知伴侣基因的情况下的确诊手段，RT-PCR阴性患者可将NGS作为补充检测手段。共识还指出，pan-TRK IHC可以作为NTRK基因融合发生率较低、NTRK基因不表达且常规条件下不推荐NGS DNA panel方法的癌种初筛方法，也可以作为NGS检测手段的复核手段。

NTRK基因融合检测路径

根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议^[4]，使用FISH和RT-PCR可适当检测NTRK基因融合发生率高的肿瘤。而在NTRK基因融合发生率低的肿瘤中，使用两步法，通过pan-TRK IHC进行快速可靠筛选，当前期检测显示TRK蛋白表达阳性的情况下，推荐用NGS（特别是基于RNA的测序）确认是否存在特定的基因改变。总之，尽管FISH和RT-PCR是确定NTRK基因融合的可行检测方法，但如果可进行NGS（尤其是基于RNA的NGS）， NGS仍是首选和最可靠的方法^[5]。

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NTRK基因融合检测的人群

共识强烈推荐，所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK融合基因检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略；晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者应该在标准治疗前或者治疗期间考虑进行NTRK基因融合检测；NTRK基因融合发生率高的局部晚期肿瘤患者应在新辅助治疗前进行检测。

疗效卓越，

NTRK基因融合肿瘤的治疗现状及进展

对于NTRK基因融合肿瘤的治疗，全球首个专门为TRK融合癌患者设计并获批的靶向药物，高选择性TRK抑制剂拉罗替尼已在泛癌种治疗中显示出快速、高效且持久的缓解。研究显示^[7]，NTRK基因融合阳性患者的总生存期（OS）是非阳性患者的4倍以上。2018年，美国FDA批准拉罗替尼用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。ESMO临床实践指南推荐，拉罗替尼是欧盟第一个批准（2019年）用于治疗携带NTRK融合基因且无满意治疗方案的成人和儿童实体瘤患者的肿瘤治疗药物，成为首个在欧盟获批的不限肿瘤类型药物。2022年，拉罗替尼胶囊剂型在我国获得上市批准，随后口服溶液也于6月24日获批，自此开启我国泛实体瘤靶向治疗新领域。

2025年ESMO年会上，一项探索拉罗替尼在TRK融合原发性CNS肿瘤中的长期疗效和安全性的更新分析显示，入组60例患者的总体客观缓解率（ORR）、最佳总体缓解情况及24周疾病控制率（DCR）：所有患者（N=60），ORR 为35%，DCR为63%。儿童患者（N=43）ORR 为47%，完全缓解（CR）率为12%，24周DCR为79%；基线时有可测量病灶的30例儿童患者的ORR为67%，CR为17%，24周DCR为77%。

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所有患者的中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和OS分别为17个月（95% CI：11–未达到[NE]）、17个月（95% CI：10–25）和未达到（95% CI：23–NE）。5年OS率为50%（95% CI：35–65）。中位治疗持续时间为16个月（范围：1–73+个月）。其中，儿童患者中位DoR为47个月，2年DoR率为53%，中位PFS为23个月，2年PFS率49%，中位OS为NR，2年OS率为74%。

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研究进一步证实，拉罗替尼在儿童NTRK融合原发性CNS肿瘤患者中表现出快速、持久的反应和较高的DCR，可控的安全性。该结果支持在临床实践中更广泛地采用包含NTRK基因融合检测的NGS panel，以识别可能从TRK抑制剂治疗中获益的患者。

综上，未来临床或可根据患者的缓解深度和分子特征，探索更为智能的治疗方案，在确保疗效的同时，最大限度地提升患者的生活质量。随着更多临床研究成果的公布，相信其将进一步巩固NTRK融合检测在相关肿瘤诊疗路径中的核心地位，推动精准治疗理念的深化，为NTRK融合肿瘤患者带来更优生存。

参考文献

1. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747.
2. COCCO E, SCALTRITI M, DRILON A. Nat Rev Clin Oncol,2018, 15(12):731-747.
3. 《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》,2022.
4. MARCHIÒ C, SCALTRITI M, LADANYI M, et al. Ann Oncol,2019, 30(9):1417-1427.
5. 齐长松, 董坤, 袁家佳, 等. 肿瘤综合治疗电子杂志. 2022,8(2):113-121.
6. Cocco E,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747.
7. ESMO 2025 664MO.

责任编辑：CY
排版编辑：Vickey