胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，其高发病率与死亡率对公共卫生构成严峻挑战。晚期胃癌（AGC）患者因缺乏有效治疗手段，5年生存率长期徘徊在20%以下，预后极差。近年来，肿瘤微环境（TME）中的细胞因子网络在肿瘤进展中的作用日益受到关注。IL-6、IL-17等关键细胞因子已被证实参与胃癌细胞的增殖、侵袭及免疫逃逸，但其作为预后标志物的临床价值尚存在争议。本研究通过系统评价和荟萃分析，首次大规模评估多种细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ）与晚期胃癌患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、肿瘤转移及分期的相关性，旨在筛选可靠的预后预测因子，为个体化治疗提供理论依据。相关成果已于2025年9月发表于Cancer Treatment and Research Communications杂志。
研究背景
胃癌是严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤，全球每年新增病例超过100万，死亡病例达76.8万，其中东亚地区负担尤为沉重。由于缺乏特异性早期症状，约60%患者在确诊时已属晚期，失去手术根治机会。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向治疗取得突破，但客观缓解率仍不足30%，且生物标志物筛选体系尚不完善。现有标志物如微卫星不稳定性（MSI-H）和肿瘤突变负荷（TMB）虽具有预测价值，但检测成本高、侵入性强，临床应用受限。因此，发掘简便、高效、非侵入性的预后指标成为提升胃癌精准诊疗水平的迫切需求。
细胞因子作为调控免疫应答和炎症反应的关键分子，在肿瘤微环境中发挥双重作用。IFN-γ和IL-2主要通过激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和NK细胞发挥抗肿瘤效应；而IL-6、IL-17则通过激活STAT3、NF-κB等信号通路促进血管生成、上皮－间质转化（EMT）及免疫抑制。IL-4和IL-10则通过诱导M2型巨噬细胞极化、Treg细胞扩增等机制抑制抗肿瘤免疫。胃癌组织中IL-6、IL-17的高表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移及TNM分期密切相关，但其在外周血中的动态变化与预后的量化关联仍需系统验证。既往研究多为单中心、小样本探索，结论异质性大，亟需高质量循证医学证据明确细胞因子的独立预后价值。本研究通过整合现有数据，全面评估细胞因子在晚期胃癌预后评估中的应用潜力，为构建新型预测模型奠定基础。
研究方法
1. 文献检索策略
本研究遵循PRISMA 2020声明和Cochrane系统评价手册规范，系统检索PubMed、Google Scholar数据库截至2023年10月31日的相关文献。检索式为：（(serum cytokines) AND (prognosis)) AND (gastric cancer)) AND ((overall survival) AND (progression-free survival)），限定英文发表。同时追溯纳入研究的参考文献及相关综述，确保文献查全。研究方案在PROSPERO注册（ID: CRD42024556571）。
2. 纳入与排除标准
纳入标准：①组织学确诊的局部晚期（T3/T4和/或N+）或转移性（M1）胃腺癌、印戒细胞癌或低分化腺癌患者；②研究报告血清细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ）水平；③提供5年生存率、OS、PFS、转移状态或TNM分期数据；④研究设计为随机对照试验（RCT）或回顾性队列研究（RS）。
排除标准：①非晚期胃癌或仅评估组织细胞因子水平；②病例报告、会议摘要、综述及信件；③样本量<30例或数据不完整；④未明确报告与生存相关的效应量。
3. 数据提取与质量评估
两名研究者独立筛选文献并提取数据，冲突通过协商或第三方仲裁解决。提取内容包括：作者、年份、国籍、研究设计、样本量、患者年龄、细胞因子类型、检测方法（ELISA、IHC、流式细胞术等）、转移状态、肿瘤分期及结局指标。采用Cochrane风险偏倚评估工具（RoB 2.0）评价RCT质量，采用纽卡斯尔－渥太华量表（NOS）评估队列研究质量，涵盖研究对象选择、可比性、结局评估三方面，总分≥7分为高质量研究。
4. 统计分析
采用RevMan 5.4.1软件进行荟萃分析。连续性变量以风险比（HR）及95%置信区间（CI）表示，二分类变量以风险差（RD）或比值比（OR）表示。通过I²统计量和χ²检验评估异质性：I²<30%为低度异质，30%—60%为中度，>60%为高度。采用固定效应模型（I²<50%）或随机效应模型（I²≥50%）合并效应量。通过亚组分析（按细胞因子类型、检测方法、肿瘤分期）探索异质性来源。采用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。所有检验为双侧，P<0.05为统计学显著。
研究结果
1. 纳入研究基本特征
初检获得670篇文献，经去重（398篇）、标题/摘要筛选（280篇）和全文评估（118篇），最终纳入8项研究，共890例患者。研究发表年份为2008—2023年，其中6项来自中国，土耳其、波兰各1项。研究设计包括2项RCT和6项回顾性队列研究。细胞因子检测方法以ELISA为主（5项），其余采用免疫组化（IHC）、免疫荧光（IFA）或流式细胞术。NOS评分显示6项队列研究均为高质量（评分7—8分）。纳入研究的基本特征见表1。
表1纳入研究基本特征
2. 细胞因子对无进展生存期（PFS）的影响
IL-17对PFS的负向影响显著：2项研究（n=177）显示，高IL-17水平与更短PFS显著相关（HR=13.07，95%CI 11.01~15.53，P<0.00001），但异质性极高（I²=97%）。IL-6对PFS无显著影响：3项研究（n=392）合并分析显示，IL-6水平与PFS无统计学关联（HR=1.48，95%CI 0.88~2.49，P=0.14），存在中度异质性（I²=71%）。IL-2、IL-4、IL-10对PFS均无显著影响：IL-2（HR=0.70，95%CI 0.39~1.24，P=0.22，I²=0%）、IL-4（HR=0.80，95%CI 0.49~1.32，P=0.39，I²=0%）、IL-10（HR=0.72，95%CI 0.43~1.21，P=0.22，I²=0%）。IFN-γ同样未显示显著影响（HR=0.96，95%CI 0.60~1.53，P=0.85，I²=71%）。
3. 细胞因子对总生存期（OS）的影响
IL-6对OS的负向影响显著：4项研究（n=456）显示，高IL-6水平显著降低OS（HR=2.01，95%CI 1.49~2.71，P<0.00001，I²=0%），提示其作为预后标志物的稳定性。IL-17对OS的影响显著：2项研究（n=117）显示，IL-17升高与OS缩短显著相关（HR=2.87，95%CI 1.87~4.41，P<0.00001，I²=12%）。IFN-γ对OS无显著影响：2项研究（n=176）合并分析未显示统计学意义（HR=1.02，95%CI 0.59~1.75，P=0.95，I²=77%）。
4. 细胞因子与转移及分期的关联
IL-10在转移组与非转移组间无显著差异（MD=-0.26，95%CI -1.37-0.85，P=0.64，I²=0%）。IL-17在转移状态间亦无显著差异（MD=-1.26，95%CI -4.38-0.46，P=0.11，I²=0%）。IL-6水平在TNM III-IV期与I-II期患者间无显著差异（RD=-0.07，95%CI -0.17-0.02，P=0.13），但存在中度异质性（I²=67%）。这表明细胞因子水平可能更适用于动态监测而非静态分期评估。
5. 发表偏倚与敏感性分析
漏斗图显示各研究均分布于中轴线周围且位于漏斗图内，Egger检验P>0.05，提示无明显发表偏倚。逐篇剔除研究进行敏感性分析，合并效应量均未发生方向性改变，结果稳定性良好。
结论
本研究通过系统评价和荟萃分析，明确了IL-6和IL-17作为晚期胃癌独立预后标志物的临床价值，其中IL-17升高显著缩短PFS和OS，IL-6升高显著降低OS。这一发现为晚期胃癌的风险分层提供了新的实验室指标。IL-6作为促炎细胞因子，通过激活JAK/STAT3通路促进肿瘤干细胞自我更新和免疫抑制微环境形成；IL-17则通过招募MDSCs、促进血管生成和EMT过程加速疾病进展。两者协同作用可能构成胃癌免疫逃逸的关键机制。
本研究的临床意义在于：①建议在基线及治疗过程中动态监测IL-6和IL-17水平，辅助评估预后；②针对高IL-6/IL-17患者，可考虑联合JAK抑制剂或IL-17单抗进行干预，以改善免疫治疗效果；③未来临床试验应纳入细胞因子谱分析，优化生物标志物指导的精准治疗策略。
未来需开展大规模前瞻性队列研究验证本结论，并探索细胞因子与肿瘤突变负荷、PD-L1表达的联合预测价值。同时，深入研究IL-6/IL-17轴调控肿瘤微环境的分子机制，开发靶向干预策略，将为逆转免疫耐药、改善晚期胃癌患者预后开辟新途径。本研究为胃癌免疫微环境研究提供了重要循证依据，期待后续研究能转化为临床实践，造福更多患者。
Shaibu Z, Yang F, Chen Z, Zhu W. Investigating the correlation between cytokine levels and prognostic factors in advanced gastric cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Res Commun. Published online September 19, 2025. doi:10.1016/j.ctarc.2025.101005
审批编号：CN-173232 有效期：2026/12/1
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